新型抗菌药G0775的合成新方法

G0775是一种新型细菌信号肽酶(I)抑制剂,其结构新颖,作用机制独特,对革兰氏阴性菌(鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌)具有强大的抗菌活性,且对多重耐药和广泛耐药病原体敏感。本研究以甲基(4 S,7 S,10 S)-2^(6)-苄氧基-10-〔{[(苄氧基)羰基]甲基}氨基〕-16-羟基-7-甲基-6,9-二氧代-5,8-二氮杂-1,2(1,3)-二苯环癸烷-4-羧酸甲酯(I-40)为起始原料,经过催化氢化、亲核取代等反应得到中间体甲基(4 S,7 S,10 S)-10-〔{[(苄氧基)羰基]甲基}氨基〕-1^(6),2^(6)-双[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]-7-甲基-6,9-二氧代-5,8-二氮杂-1,2(1,3)-二苯环癸烷-4-羧酸甲酯(I-22),然后经脱保护,与(S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{2-[4-(叔丁基)苯基]-4-甲基嘧啶-5-甲酰氨基}丁酸(T4)缩合,再经水解和缩合反应,最后经脱保护得到目标产物G0775。与文献报道路线相比,本方法的反应步骤少,总产率高(68.16%),操作更简便。采用^(1)H NMR、^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)对分子结构进行了表征。

以病原菌信号肽酶Ⅰ为靶标的新型抗生素的研究进展

目前日益严重的细菌耐药性,使得具有新作用机制的抗生素研发更显迫切。细菌信号肽酶Ⅰ是众多病原菌的必需蛋白,负责分泌蛋白信号肽序列的切除,广泛参与毒力因子分泌、密度传感分子的成熟以及调节细胞对β-内酰胺类抗生素的天然耐受等众多生理过程。近年来,信号肽酶Ⅰ三维结构的确定以及酶与抑制剂复合物的结构和相互作用机制的阐明,都为筛选抑制信号肽酶Ⅰ活性的新型抗生素提供了新的突破点。迄今为止,已发现了3种类型的信号肽酶Ⅰ抑制剂——信号肽衍生物、β-内酰胺和环脂肽阿龙霉素。本文重点总结了近年来信号肽酶Ⅰ抑制剂的结构、活性、构效关系等方面的研究进展。