隐性次级代谢产物生物合成基因簇的激活及天然产物定向发现

传统的"活性-化合物"天然药物发现方法导致大量已知化合物被重复分离,大大加剧了新药发现的难度。规模化基因组测序揭示了微生物基因组中存在大量的隐性(cryptic)次级代谢产物生物合成基因簇,如何激活这些隐性基因簇成为当今世界天然产物研究领域的难点与热点。本文从途径特异性和多效性两个角度综述了隐性生物合成基因簇激活策略;同时,对基因组信息指导下结构导向(structure-guided)的化合物定向分离技术进行了归纳。隐性基因簇的激活为定向发掘具有优良活性的新型天然产物提供了新的契机。

链霉菌隐性次级代谢产物生物合成基因簇的激活

链霉菌基因组中存在许多隐性次级代谢产物生物合成基因簇(cryptic secondary metabolite biosynthetic gene cluster,CSMG),在实验室条件下,它们多数处于沉默状态或者很低的表达水平。但在一定条件下这些CSMG可以被激活合成次级代谢产物,这为寻找新的活性天然产物提供新来源。本文总结了目前激活链霉菌CSMG所使用的方法,包括改变发酵条件、核糖体工程、共培养、异源表达、CSR(cluster-situated regulator)基因的遗传改造等。