CD19 CAR-T细胞治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病儿童及青少年患者的疗效及安全性

目的探讨CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗对于儿童及青少年难治/复发急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的疗效及安全性。方法回顾性分析2017年6月至2021年3月接受CD19 CAR-T治疗的<25岁难治/复发B-ALL患者的临床资料,评估该疗法的疗效及安全性。结果共纳入64例难治/复发B-ALL患者,男35例、女29例,中位年龄8.5(1.0~17.0)岁。CD 19 CAR-T回输后1个月进行短期疗效评估,64例患者均获得完全缓解(CR)/完全缓解兼部分血细胞计数缓解(CRi),其中有62例患者达骨髓微小残留病灶(MRD)阴性。细胞因子释放综合征(CRS)及免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)发生率分别为78.1%及23.4%。共22例患者复发,中位复发时间10.1个月,4年总生存(OS)率为(66.0±6.0)%,4年无白血病生存(LFS)率为(63.0±6.0)%。长期随访结果显示桥接异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者的LFS和OS率均优于未桥接移植患者(4年LFS率:81.8%±6.2%对24.0%±9.8%,4年OS率:81.4%±5.9%对44.4%±11.2%;均P<0.01)。结论CD 19 CAR-T可有效治疗难治/复发B-ALL,输注后桥接allo-HSCT能进一步改善患者的长期生存情况。

CD19/CD22 CAR-T细胞治疗MLL基因重排阳性难治/复发儿童急性B系淋巴细胞白血病临床分析

目的 分析双靶点CD19/CD22嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗混合谱系白血病基因重排(MLL-r)阳性难治/复发急性B系淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)患儿的有效性及安全性。方法 回顾性分析2019年10月至2021年11月接受双靶点CD19/CD22 CAR-T治疗的MLL-r阳性R/R B-ALL患儿的临床资料。结果 共纳入37例MLL-r阳性R/R B-ALL患儿,男24例、女13例,诊断时中位年龄1.2(0.5~2.6)岁,其中17例(45.9%)为婴儿白血病。CAR-T细胞输注后中位时间9(7~13)天,37例患儿的完全缓解率达100%。中位随访时间28.2(11.3~30.9)个月,3年总体生存(OS)率为67.6%(95%CI:52.5%~82.7%),3年无事件生存率为59.5%(95%CI:43.6%~75.4%)。75.7%(28/37)的患者在CAR-T细胞治疗后接受过异基因造血干细胞移植,移植距离CAR-T细胞输注的中位时间为83(61~92)天。接受巩固性移植与未接受患儿的2年OS分别为75.0%(95%CI:58.9~91.1%)与44.4%(95%CI:11.9%~76.9%),差异无统计学意义(P=0.068)。35.1%(13/37)的患儿复发,中位复发时间为156(86~202)天,其中4例为CD19、CD22双阳性复发,2例CD19、CD22双阴性复发,4例单纯CD19阴性复发,1例淋系向髓系转化,另2例不明确。97.3%(36/37)患儿发生了细胞因子释放综合征,11例(29.7%)达到了3~4级,5例(13.5%)患儿出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征;无CAR-T细胞治疗合并症导致的死亡。结论 CD19/CD22 CAR-T细胞治疗可有效诱导MLL-r阳性儿童R/R B-ALL获得快速缓解,且不良反应可耐受。

贝林妥欧单抗在儿童复发或难治前体B细胞急性淋巴细胞白血病中的应用

前体B细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)是常见的儿童血液系统恶性肿瘤,复发或难治(R/R)仍是治疗中的一大难题。贝林妥欧单抗(Blinatumomab)在成人R/R ALL-B患者中已显示出良好的效果,尤其是作为造血干细胞移植的桥接工具。回顾近年来的临床试验及单臂研究,证明贝林妥欧单抗无论作为挽救还是巩固治疗在儿童R/R BCP-ALL中表现出良好的效果及安全性。

免疫治疗在复发/难治性急性B淋巴细胞白血病中的应用

免疫治疗作为一种新兴的治疗方法,被证实能够改善复发/难治性急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患者的预后,具有良好的应用前景。其中,嵌合抗原受体修饰的T细胞免疫疗法(CAR-T)和单克隆抗体免疫疗法显示出巨大的应用潜力,多款药物已被批准上市。本文对上述两种疗法治疗复发/难治性B-ALL的临床应用情况进行归纳总结,得出CAR-T是一种个体化免疫疗法,理想靶标的选择是其发挥作用的重要环节,目前其临床研究中理想的靶点包括CD19、CD22、CD19/CD22;单克隆抗体主要包括博纳吐单抗和奥加伊妥珠单抗,其对复发/难治性B-ALL显示出良好的疗效。免疫治疗比常规化疗显示出更优异的治疗效果,拓宽了复发/难治性B-ALL治疗方案的选择面。

嵌合抗原受体T细胞治疗儿童难治/复发急性B淋巴细胞白血病的疗效

目的:观察嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗儿童难治/复发急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的疗效及不良反应。方法:回顾性分析32例r/r B-ALL患儿行CAR-T细胞治疗的临床资料,分别以复发、死亡为终点事件,评估CAR-T细胞治疗r/r B-ALL的疗效及安全性。结果:2017年7月至2020年1月,共32例r/r B-ALL患儿接受CAR-T细胞治疗,中位年龄7.5(2-17.5)岁。32例患儿共回输CAR-T细胞40次,回输中位CAR-T细胞总量0.9×10^(7)/kg(患儿体重)。结果显示,2例患儿在评估前死亡,其余30例患儿3、6、9个月RFS分别为(96.3±3.6)%、(81.4±8.6)%和(65.3±12.5)%;3、6、9个月OS均为100%,12个月OS(94.7±5.1)%,24个月OS(76±12.8)%。回输前骨髓肿瘤负荷≥36%、CAR-T细胞回输2周内铁蛋白峰值≥2500 ng/ml与复发相关。不良反应主要为细胞因子释放综合征(CRS)和CAR-T治疗相关脑病综合征(CRES),26例在CAR-T细胞回输1周内出现CRS反应,12例出现CRES反应。18例给予托珠单抗静滴,其中12例联合糖皮质激素,CRS反应及CRES反应经治疗后大多1周内缓解。激素使用剂量与患儿持续缓解时间相关,甲泼尼龙累积剂量≥8 mg/kg预后不佳。结论:CAR-T细胞治疗儿童r/r B-ALL有效且安全,CRS及CRES反应经治疗后均可缓解;回输前骨髓肿瘤负荷≥36%、回输后甲泼尼龙累积剂量≥8 mg/kg预后不佳;回输后两周内铁蛋白峰值≥2500 ng/ml与疾病复发相关,且为独立预后危险因素。

CAR-T细胞特征及在复发/难治性急性B淋巴细胞白血病中的应用

具有嵌合抗原受体(CAR)的T细胞的遗传修饰和特征使不同功能的T细胞亚群可识别特定的肿瘤细胞。掺入共刺激分子或细胞因子可以使工程化的T细胞消除肿瘤细胞。近年来CAR-T细胞的设计取得了实质性进展,CAR-T细胞用于复发/难治性急性B淋巴细胞白血病的Ⅰ期临床试验已经取得初步成效,患者的完全缓解率有所提高,但是其也存在不良反应,包括间接毒性和直接毒性,这可能与不受控制的T细胞增殖、细胞因子风暴或"脱靶"效应相关。

抗CD19嵌合抗原受体T细胞治疗复发难治性急性B淋巴细胞白血病的研究进展

2017年8月30日是人类医药领域具有里程碑意义的一天，美国食品药品监督管理局（FDA）正式宣布批准抗CDl9嵌合抗原受体T细胞（CD19一CAR—T细胞）可用于治疗25岁以下CD19^＋复发难治性急性B淋巴细胞白血病（r／rB—ALL）患者。

DCAG方案治疗复发/难治性急性髓系白血病的疗效和安全性分析

目的:评价DCAG(地西他滨、阿糖胞苷、蒽环类药物、粒细胞集落刺激因子)方案治疗复发/难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)患者的疗效和安全性。方法:回顾性分析2012年1月1日至2022年12月31日在解放军总医院诊治的R/R AML患者的临床资料。主要观察终点包括疗效,通过总反应率(ORR)和安全性来衡量。次要观察终点包括总生存期(OS)、无事件生存期(EFS)和缓解持续时间(DOR)。患者从入组开始随访至死亡、或最后一次随访结束(2023年6月1日),以最先发生者为准。结果:纳入64例既往治疗失败的患者,64例患者均至少完成1个周期的治疗,26例和5例患者分别完成2个周期和3个周期DCAG方案的治疗。ORR为67.2%[39例完全缓解(CR)/CR伴血液学不完全恢复(CRi),4例部分缓解(PR)]。患者中位随访时间为62.0(1.0-120.9)个月,中位总生存期(OS)和无事件生存期分别为23.3和10.6个月。有应答者(CR/CRi/PR)的中位OS为51.7(3.4-100.0)个月,而无应答者的中位OS为8.4(6.1-10.7)个月(P<0.001)。在所有患者中均观察到3-4级的血液学毒性。4例患者在化疗后8周内死于病情快速进展。结论:DCAG方案是治疗R/R AML的一种可行、有效的治疗方法。

CD19-CAR-T细胞治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病的临床观察

目的探讨CD19嵌合抗原受体T(CD19-CAR-T)细胞治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)的疗效及并发症。方法回顾性分析2016年1月至2018年1月14例接受CD19-CAR-T细胞治疗的R/R B-ALL患者的临床资料。监测CD19-CAR-T细胞回输后细胞因子水平(IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17A、IL-18)以及C反应蛋白和铁蛋白水平,观察近期和远期疗效及细胞因子释放综合征(CRS)的发生情况。结果14例患者回输CD19-CAR-T细胞总量的中位数为0.6×10^(6)/kg。13例患者可进行d28疗效评价,获完全缓解7例,部分缓解2例,无效4例,有效率为92.3%。体内CD19-CAR-T细胞数在d_(10)~d_(21)达到高峰,在d_(90)时能检测到较低水平的CD19-CAR-T细胞。全组中位总生存时间(OS)为10.2个月。14例患者均出现CRS,其中1级2例,2级6例,3级3例,4级2例,5级1例。CRS发生时,IL-6、IFN-γ、IL-10、C反应蛋白和铁蛋白水平明显升高。14例患者均出现发热,出现肝功能异常9例、心血管功能障碍3例、肾功能异常3例、胰腺炎1例、神经毒性7例以及呼吸衰竭2例。结论CD19-CAR-T细胞治疗R/R B-ALL的近期疗效较好,但是CD19-CAR-T细胞体内维持时间短,早期容易复发。IL-6、IFN-γ、IL-10、C反应蛋白和铁蛋白水平升高有助于CRS的诊断。

阿糖胞苷联合VDLD方案诱导治疗儿童难治/复发急性淋巴细胞白血病的临床观察

目的观察阿糖胞苷联合VDLD(长春地辛、地塞米松、培门冬酶、去甲氧柔红霉素)诱导治疗儿童难治/复发急性淋巴细胞白血病的有效性及安全性。方法选取2015年9月~2016年5月首都儿科研究所附属儿童医院血液科诊治的6例难治/复发急性淋巴细胞白血病患儿为研究对象,进行多药联合诱导治疗,其中,阿糖胞苷(Ara-C)75 mg/(m^2·d),静脉滴注,第8~14天;去甲氧柔红霉素5~6 mg/(m^2·d),静脉滴注,第8、9天;长春地辛、地塞米松、培门冬酶剂量参考CCLG-2008急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗方案,诱导治疗第33天通过复查骨髓细胞形态、流式细胞术检测残留病变(MRD)评估疗效。结果 6例患儿全部获得完全缓解,1例最终因颅内真菌感染死亡。所有患儿均出现Ⅳ度造血功能受抑,6例患儿均未出现严重的脏器功能受损。结论阿糖胞苷联合VDLD案对儿童难治/复发急性淋巴细胞白血病诱导治疗效果好,但感染风险较高,在有效的抗感染护理及治疗下,可以作为部分儿童难治/复发急性淋巴细胞白血病诱导治疗的一种新的有效方法。

Hyper-CVAD方案治疗成人复发难治急性淋巴细胞白血病的疗效分析

目的探讨Hyper-CVAD方案治疗成人复发难治急性淋巴细胞白血病的疗效和不良反应。方法成人复发难治急性淋巴细胞白血病21例采用Hyper-CVAD方案化疗：Hyper-CVAD方案由A、B方案组成。A方案：环磷酰胺（CTX）300 mg/m2,每12小时1次,等量美司钠解救,持续静脉滴注,在CTX开始前1 h,至CTX结束后12 h,第1~3天;长春新碱（VCR）2 mg,静脉推注,第4、11天;多柔比星（ADM）50 mg/m2,持续静脉滴注,第4天;地塞米松（DXM）40 mg/d,口服,第1~4,11~14 d。B方案：甲氨蝶呤（MTX）200 mg/m2,静脉滴注2 h,之后800 mg/m2,静脉滴注22 h,第1天;阿糖胞苷（Ara-C）3 g/m2,每12小时1次,第2~3天。亚叶酸钙50 mg/m2,静脉推注,MTX结束后12 h开始,每6小时1次,共8次。结果完全缓解16例,部分缓解2例,未缓解1例,死亡2例。不良反应中胃肠道反应16例、感染19例、黏膜炎18例、肝功能损害14例、心脏毒性5例,所有病例均出现Ⅳ度造血功能受抑。随记6~36个月,死亡13例,6例持续CR生存,2例复发治疗中。结论 Hyper-CVAD是治疗成人复发难治急性淋巴细胞白血病的有效方案。但其骨髓抑制明显,治疗中需要给予充分的支持治疗。

博纳吐单抗治疗成人复发/难治Ph阴性急性B淋巴细胞白血病临床研究

目的:探讨CD19/CD3双抗体博纳吐单抗(blinatumomab)治疗成人难治和复发性Ph阴性急性B淋巴细胞白血病(RR-B-ALL)的疗效及安全性。方法:共10例成人R/R B-ALL患者接受博纳吐单抗治疗,每治疗周期用药28 d,停14 d。第1个周期的d 1-7 d剂量为9μg/d,如无不良反应,d 8-28剂量为28μg/d。从第2个周期开始,每日剂量均为28μg。观察治疗后白血病缓解情况、生存期(EFS和OS)及不良反应。结果:可评价疗效患者9例,4例在1个疗程后获得CR,1例在2个疗程后获CR,总缓解率为55.6%(5/9例),中位EFS为4(1-12)个月,中位OS为6(2-44)个月。10例患者中9例出现不同程度的发热;血清IL-6、IL-10、IL-17和IFN-γ等细胞因子水平发现不同程度升高;2例患者分别因神经毒性和CRS中断治疗1周后恢复用药;1例患者因3级CRS停药并死于热带念珠菌血症。结论:博纳吐单抗用于治疗复发/难治性B-ALL患者获得较好的缓解率,但缓解期维持时间较短。药物相关不良反应主要为CRS和神经毒性,细胞因子IL-6、IL-10、IL-17和IFN-γ可以作为监测CRS的指标。该双特异性单克隆抗体为R/R-ALL患者异基因造血干细胞移植提供了机会。

FLAG方案治疗复发及难治成人急性淋巴细胞白血病

目的:观察FLAG方案化疗对复发或难治的成人淋巴细胞白血病的疗效和安全性。方法:对19例复发、难治的成人急性淋巴细胞白血病患者进行氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子联合的(FLAG)补救方案化疗。其中5例为原发耐药患者,14例为首次复发患者。结果:给予补救化疗后,8例患者(42.1%)达到完全缓解,10例患者(52.6%)未缓解,1例患者死于感染。完全缓解患者的中性粒细胞数在达到0.5×109/L和1×109/L以上的平均时间分别为开始治疗后的第18(范围为15到24天)和第21天(范围为19到26天),血小板数达到20×109/L和100×109/L以上的平均时间分别为开始化疗后的第22(范围为17到23天)和第31天(范围为26到36天)。19例患者中有18例(94.7%)出现了高于38.5℃的发热,其中10例为不明原因发热,8例为感染所致。主要的非血液学不良作用为粘膜炎(16/19或84.2%)和肝毒性的增加(8/19或42.1%),对于这些不良作用,患者一般都可耐受。达到缓解的8例患者接受了第二轮FLAG方案化疗,此后其中4例患者接受了异基因干细胞移植(3例来源于同胞相合供者,1例来源于无关供者),另外4例患者因缓解后出现早期复发而未行移植。19例患者的中位生存期为7个月(范围为1到36个月),8例缓解患者的无病生存期和总生存期分别为6(范围为5到36个月)和10个月(范围为9到36个月)。4位接受异基因干细胞移植患者的无病生存期为12个月(范围为7到36个月)。结论:研究中,复发难治的成人急性淋巴细胞白血病患者对于FLAG方案化疗是容易承受的,毒性可以耐受,该方案可使部分患者达到完全缓解,从而接受同种异基因移植治疗。

VAD-ASP方案治疗复发难治性成人急性淋巴细胞白血病

目的探索复发难治性成人急性淋巴细胞白血病(ALL)的化疗方案。方法应用长春新碱(VCR)、阿霉素(ADM)及地塞米松(DEX)联合左旋门冬酰胺酶(L-asp)的化疗方案(VAD-ASP),治疗18例复发难治性ALL,观察疗效。结果12/18例患者达到完全缓解(CR),CR率66.7%,部分缓解(PR)1例,未缓解(NR)5例,总有效率72.2%。结论VAD-ASP方案作为复发难治ALL的再诱导化疗方案,经济有效。

移植前状态对难治复发急性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植预后的影响

目的探讨难治复发急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia,ALL）的缓解状态对异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）预后的影响。方法回顾性分析我研究所不同缓解状态下行allo-HSCT的52例难治复发ALL患者,其中19例处于未缓解（non-remission,NR）状态,33例达到第2次及以上完全缓解（complete remission,≥CR2）。所有患者均采用清髓性预处理,其中改良白消安加环磷酰胺37例,全身照射加环磷酰胺14例。结果除1例患者早期死亡外,其余51例均获得造血重建,NR和≥CR2患者100 d内移植相关死亡为10.5%和12.1%（P=1.000）。移植后急性移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD）发生率为52.6%和57.6%（P=0.730）,其中Ⅰ~Ⅱ度为42.1%和33.3%（P=0.527）,Ⅲ~Ⅳ度为10.5%和24.3%（P=0.399）,慢性GVHD发生率为41.6%和57.9%（P=0.660）。中位随访时间为12（1.8~44.5）个月,26例患者无白血病生存至今。NR与≥CR2患者的预计2年总生存（overall survival,OS）和无白血病生存（leukemia-free survival,LFS）分别为42.6%、45.7%（P=0.740）和46.3%、46.2%（P=0.998）,累积复发率为47.0%、34.3%（P=0.425）。影响预后的单因素和多因素分析显示,移植前疾病缓解状态与生存无关,移植后发生慢性GVHD才是影响OS、LFS的独立预后因素。结论移植前NR患者与≥CR2患者相比,移植预后无统计学差异,提示allo-HSCT挽救性治疗NR状态下难治复发的ALL是可行的。

CAR-T细胞治疗儿童复发/难治急性B淋巴细胞白血病1例并文献复习

近年来,以造血干细胞移植、生物治疗、靶向药物等为代表的一批临床新技术的应用,让白血病的诊治水平得到了很大的提高,让患者看到了新的希望,但仍有部分白血病患者不能治愈,其中复发/难治性急性B淋巴细胞白血病仍是临床面临的一大挑战,严重制约白血病疗效,是儿童白血病患者死亡的主要原因之一。而嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)是一种安全有效的肿瘤治疗方法。在多种血液肿瘤的临床试验中,CAR-T细胞疗法取得重大突破,尤其在复发难治的急性B淋巴细胞白血病取得显著的疗效。(1)本文列举一典型病例关于儿童急性B淋巴细胞白血病经过标准的一系列化疗方案后缓解再复发并伴中枢神经系统白血病的复发,通过二代CD19 CAR-T细胞治疗后,观察其细胞回输后患者的临床疗效,并配合中药十全大补汤加减口服,通过益气扶正的方法增加患者的正邪抗争的能力,使患者能达到持续缓解的状态。(2)本文还结合嵌合抗原受体(CAR)的结构、二代CAR细胞的优势、CAR-T细胞抗肿瘤的作用机制结合本病案进行具体分析。(3)本文还证明了CAR-T细胞治疗复发/难治CD19抗原阳性急性淋巴细胞白血病的是可行的方法,能够清除耐药患者体内恶性肿瘤细胞,甚至达到完全缓解,但最终会走向复发,怎样使患者持续达到缓解状态,仍是一个待解决的问题。现报告如下。

儿童复发/难治性急性T淋巴细胞性白血病的诊治研究进展

近年来儿童急性T淋巴细胞性白血病的长期生存率已明显提高,尤其是欧美发达国家,5年总生存率接近90%,但我国目前报道的长期生存率较国际领先水平尚有一定差距。急性T淋巴细胞性白血病易出现诱导失败且复发率较高,而复发/难治性急性T淋巴细胞性白血病的治疗又极其棘手,有效的治疗药物非常有限,预后极差,长期生存率不到25%,极大影响急性T淋巴细胞性白血病的治疗效果。为了提高对复发/难治性急性T淋巴细胞性白血病的诊治水平,本文对其复发的危险因素、复发和耐药机制以及治疗进展进行综述。

嵌合抗原受体T细胞治疗成人复发/难治急性B淋巴细胞白血病的长期疗效分析

目的:评价嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)序贯治疗复发/难治成人急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的长期疗效。方法:收集接受CAR19/22 T细胞序贯治疗的35例复发/难治B-ALL成人患者的临床资料。统计分析其CAR-T疗效、不良反应和转归,应用Kaplan-Meier法分析患者总生存率和无进展生存率的特征。随访截至2023年2月28日。结果:所有患者的CAR-T治疗总反应率为77.1%(27/35),中位总生存期为12.2(0.3~59.5)个月,中位无进展生存期为7.5(0.3~57.3)个月。治疗无反应组患者回输前均伴高肿瘤负荷和高危遗传学/分子学异常,其总生存期和无进展生存期显著低于有反应组(P均<0.0001)。27例(77.1%)携带高危遗传学异常患者的总生存期(P=0.0344)和无进展生存期(P=0.0244)显著低于低危组。回输后细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率分别为91.4%(32/35)和17.1%(6/35)。10例(28.6%)CAR-T治疗后复发患者的CD19/CD22表达仍为双阳性(2例CD19弱表达)。结论:CAR19/22 T细胞序贯治疗能有效降低抗原逃逸复发率,不良反应可控。伴高肿瘤负荷或高危遗传学异常的患者预后不佳,回输前降低肿瘤负荷、回输后予以积极抗炎治疗以及长期病情监测有助于改善其预后。此外,回输2年后处于存活状态患者的长期生存率可能更好。

复发性难治性急性淋巴细胞白血病81例临床治疗分析

报道８１例复发性难治性急性淋巴细胞白血病予以不同化疗方案治疗的结果。发现长春新硷（ＶＣＲ）强的松（Ｐ）联合中或大剂量氨甲蝶呤加四氢叶酸钙解救方案（ＶＰ＋Ｍ－ＨＤ－ＭＴＸ－ＣＦＲ）有较高的完全缓解率，较米托蒽醌、足叶乙甙联合阿糖胞苷（ＮＶＴ＋ＶＰ１６＋Ａｒａ－ｃ）以及常规一线化疗方案有显著性差异（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）。