量化评估雌激素对阿尔茨海默病的干预作用

目的:利用安慰剂治疗作对照,观察雌激素对阿尔茨海默病的干预作用。方法:选择2000-02/2004-09于解放军第八十八医院和青岛大学医学院附属医院接受治疗,根据美国《精神病诊断和统计手册》第4版痴呆诊断标准确诊的轻中度阿尔茨海默病患者41例。患者均为65岁前绝经,排除血管性、感染、中毒、代谢等原因引起的痴呆,均排除抑郁症,无肝肾功能异常,全部患者均做头CT/MRI检查。经患者知情同意,抽签随机分为两组,两组患者在年龄、文化程度、痴呆病程、应用痴呆量表评估等方面差异无显著性意义,具有可比性。雌激素治疗组21例:年龄47～62岁,平均(54.50±0.37)岁,病程6～24个月,平均(13.80±0.22)个月,给予雌激素(倍美力1.25mg口服1次/d)。对照组20例,年龄45～63岁,平均(56.14±0.51)岁,病程7～25个月,平均(14.28±0.19)个月,给予安慰剂维生素B120mg口服,3次/d。两组于治疗前和治疗后16周分别进行修订长谷川量表(4级智力评判:显效为评分上升≥10分,有效为上升5～9分,改善为有所上升,无效为不变或下降。)、精神认识能力和社会活动功能调查智能评分进行疗效评价。组间比较采用t检验。结果:雌激素治疗组21例阿尔茨海默病患者与安慰剂治疗对照组20例阿尔茨海默病患者均进入结果分析。①雌激素治疗组患者治疗后修订长谷川量表评分显效2例,有效7例,改善9例,无效3例,总有效率86%。对照组经维生素B1治疗后显效0例,有效0例,改善1例,无效19例。②21例阿尔茨海默病患者行雌激素替代疗法后,修订长谷川量表及精神认识能力评分比治疗前显著提高(13.23±6.15,13.18±6.47;19.35±5.97,16.37±6.16,P<0.001,P<0.01),社会活动功能调查评分比治疗前显著降低(22.69±4.62,20.07±5.41,P<0.05)。20例对照组阿尔茨海默病患者经维生素B1治疗后修订长谷川量表、精神认识能力评分及社会活动功能调查评分均无明显改善(14.39±5.41,24.20±3.82,12.65±7.43;14.42±6.04,23.87±5.17,11.86±6.09,P>0.05)。结论:临床实验证实雌激素能改善阿尔茨海默病患者的智力状态。

上皮性卵巢癌AIB1蛋白表达水平及与雌、孕激素受体表达的相关性研究

目的检测AIB1蛋白在上皮性卵巢癌中的表达情况,及其表达与雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)表达之间的关系,初步探讨AIB1蛋白在上皮性卵巢癌发生、发展中的作用。方法采用免疫组化S-P法检测正常卵巢及卵巢良、恶性肿瘤组织中AIB1蛋白的表达水平,并分析其与临床病理特征的关系,同时检测卵巢癌中ER、PR的表达情况,并分析其与AIB1表达之间的相关性。结果(1)卵巢癌中AIB1蛋白的阳性表达率为65.2%,明显高于正常卵巢(8.3%)和卵巢良性肿瘤(25.0%)。(2)临床～期的晚期病例中AIB1的阳性表达明显高于～期的早期病例(P=0.000);低分化组较之高、中分化组,有更高水平AIB1蛋白的阳性表达(P=0.022,P=0.018);淋巴结转移组中AIB1的表达明显高于阴性组(P=0.007),未发现不同病理类型间AIB1蛋白表达存在差异。(3)69例卵巢癌中,ER、PR的阳性表达率分别为31.9%、26.1%,未发现AIB1蛋白的表达与ER、PR的表达间存在相关性。结论AIB1可能通过非激素依赖的途径参与了上皮性卵巢癌的发生、发展过程。

ERα和ERβ在乳腺癌和癌旁组织内的表达

目的检测ERα和ERβ在乳腺癌及癌旁组织内的表达,探讨其与乳腺癌发生、发展的关系。方法选取原发性可手术乳腺癌97例和癌旁组织61例,采用免疫组化S-P法测定ERα、ERβ的表达。结果ERα、ERβ均在细胞核内表达。癌旁组织内ERβ阳性表达率高于ERα(分别为91.8%和42.6%,P<0.01),两者差异无显著性(P>0.05)。ERβ在癌旁组织、腋窝淋巴结阴性(阳性率为81.6%)和阳性(阳性率为50.8%),三组中表达差异具有显著性(P<0.01),且ERβ在腋窝淋巴结阴性和阳性癌组织中表达的差异亦具有显著性(P<0.01)。ERα在三组内表达的差异无显著性(P>0.05)。结论ERβ、ERα均为细胞核受体。ERβ在癌旁和癌组织内广泛表达,且在癌旁组织内阳性表达率高于ERα。ERβ表达降低与乳腺癌腋窝淋巴结转移有因果关系;而ERα的表达与乳腺癌发生及腋窝淋巴结转移无关。

腺苷酸环化酶抑制剂体外筛选模型的建立及应用

腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)通过调节环磷酸腺苷(cyclic adenosine cyclophosphate,cAMP)的合成从而调控细胞相关功能.在卵巢中,cAMP调控卵母细胞的发育及卵子的成熟,cAMP含量变化影响下游芳香化酶的表达,进而影响雌激素的生物合成.为开发靶向AC的候选药物,根据AC1、AC2两个活性区域,利用大肠杆菌系统克隆表达可溶ⅠC1-ⅡC2重组融合蛋白,使用ATP检测试剂盒,检测ⅠC1-ⅡC2的催化活性,从而建立有效的ⅠC1-ⅡC2蛋白体外筛选抑制剂模型.利用该模型筛选了由2 861个化合物组成的文库.化合物来那替尼(neratinib)可明显抑制ⅠC1-ⅡC2蛋白活性,且呈浓度依赖性,其IC50为10.2±0.152 2μmol/L.进一步研究发现,来那替尼可显著降低人卵巢颗粒细胞KGN细胞中芳香化酶的表达,并且抑制雌激素的生物合成.本研究通过建立蛋白体外筛选模型发现来那替尼具有抑制AC的活性,结果可为开发新的靶向芳香化酶治疗多囊卵巢综合征等疾病的候选药物提供参考.(图5表1参28)