哺乳动物雷帕霉素靶点(Mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,其复合物1(The mechanistic target of rapamycin complex 1,mTORC1)在细胞生物学和有机体发育等方面发挥重要作用,感知环境信息并整合...哺乳动物雷帕霉素靶点(Mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,其复合物1(The mechanistic target of rapamycin complex 1,mTORC1)在细胞生物学和有机体发育等方面发挥重要作用,感知环境信息并整合到细胞调节与稳态中,维持生物体生理与病理平衡。心血管疾病(Cardiovascular diseases,CVD)目前仍然是导致全人类患病与死亡的主要原因,疾病发生发展的进程与细胞自噬、凋亡密切相关,而mTORC1在其中的调控作用不可或缺。本文围绕mTORC1的上游调节因子和下游底物进行归纳,结合自噬与细胞凋亡探究并阐述心血管疾病中mTORC1对心肌细胞的影响,以期从mTORC1信号通路入手干预自噬和细胞凋亡,为心血管疾病预防与治疗提供参考和依据。展开更多
脉管畸形是一种先天性疾患,主要发生在头颈部,其无法自行消退,且随着患者的生长而逐渐加重。脉管畸形的传统治疗方式包括:激光治疗、硬化治疗、介入栓塞、手术切除等。但是对于一些范围较大的病变,传统治疗方式效果不佳。随着分子遗传...脉管畸形是一种先天性疾患,主要发生在头颈部,其无法自行消退,且随着患者的生长而逐渐加重。脉管畸形的传统治疗方式包括:激光治疗、硬化治疗、介入栓塞、手术切除等。但是对于一些范围较大的病变,传统治疗方式效果不佳。随着分子遗传学的发展,基因突变目前被认为是脉管畸形发生的根本原因,基因突变引起的相关通路的活化进一步促进了脉管畸形病变的进展。低流速脉管畸形主要涉及磷脂酰肌醇3⁃激酶(phosphatidylinositol 3⁃kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路的激活;而高流速的脉管畸形主要涉及大鼠肉瘤(rat sarcoma,RAS)/快速加速纤维肉瘤(rapidly accelerated fibrosarcoma,RAF)/促分裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen⁃activated protein kinase kinase,MAPKK)/细胞外信号调节激酶(extracellular⁃signalregulated protein kinase,ERK)通路的激活。目前,针对相关基因突变及信号通路的靶向药物也逐渐应用到脉管畸形的治疗中。mTOR抑制剂——雷帕霉素被广泛应用于低流速脉管畸形的靶向治疗;PI3K抑制剂——阿培利司在静脉畸形的治疗中也具有良好的前景;MAPKK抑制剂——曲美替尼在动静脉畸形的治疗中取得了良好的疗效。因此,传统治疗辅以靶向药物的方式或为脉管畸形治疗带来新的突破。展开更多
目的研究核糖体S6蛋白磷酸化(ribosomal S6 protein phosphorylation,P-S6)和细胞周期蛋白D1(CyclinD1)在翼状胬肉中的表达及相关性,探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)信号通路在翼...目的研究核糖体S6蛋白磷酸化(ribosomal S6 protein phosphorylation,P-S6)和细胞周期蛋白D1(CyclinD1)在翼状胬肉中的表达及相关性,探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)信号通路在翼状胬肉发病机制中的作用。方法收集翼状胬肉组织31例,正常结膜组织17例,利用免疫组织化学和Western blot进行P-S6和CyclinD1的检测及比较。结果 Western blot检测6例翼状胬肉组织中P-S6蛋白/S6蛋白表达(1.196±0.101)显著高于正常结膜组织(0.295±0.056),差异有统计学意义(P<0.05)。免疫组织化学染色结果显示:翼状胬肉中P-S6、CyclinD1的阳性表达率均为100%(25/25),正常结膜组织中P-S6阳性表达率为18.2%(2/11)、CyclinD1阳性表达率为9.1%(1/11),正常结膜组织与翼状胬肉组织中P-S6与CyclinD1表达差异均有统计学意义(均为P<.05)。翼状胬肉组织中P-S6与CyclinD1的表达呈正相关(r=0.752,P<0.05)。结论 mTORC1信号通路在翼状胬肉发病过程中起重要作用,并可能通过调控CyclinD1的表达来实现。展开更多
Sestrins是高度保守的应激诱导蛋白,可帮助维持代谢稳态并在应激条件下保护细胞。Sestrin2抑制氧化应激并调节AMP依赖的蛋白激酶-雷帕霉素靶点复合物(the AMP activated protein kinase-mammalian target of rapamycin complex,AMPK-mTO...Sestrins是高度保守的应激诱导蛋白,可帮助维持代谢稳态并在应激条件下保护细胞。Sestrin2抑制氧化应激并调节AMP依赖的蛋白激酶-雷帕霉素靶点复合物(the AMP activated protein kinase-mammalian target of rapamycin complex,AMPK-mTORC)信号通路,在机体发生肿瘤、衰老退行性疾病、代谢性疾病、免疫性疾病时发挥保护作用。展开更多
文摘目的·探究雷帕霉素靶蛋白复合物1(mechanistic target of rapamycin complex 1,mTORC1)对3型固有淋巴细胞(group 3 innate lymphoid cell,ILC3)功能的影响。方法·使用mTORC1信号通路的特异性抑制剂雷帕霉素体外刺激野生型C57BL/6小鼠肠道固有层淋巴细胞(lamina propria leukocyte,LPL),初步观察ILC3细胞数量及功能的变化;之后采用流式细胞技术分选出小鼠肠道ILC3,用白细胞介素23(interleukin 23,IL-23)刺激使其活化,再通过实时荧光定量PCR检测活化后ILC3中编码转录因子视黄酸受体相关的孤儿核受体(retinoic acid receptor related orphan receptor,RORγt)、IL-22及mTORC1关键组分Raptor(regulatory associated protein of mTOR)的基因mRNA水平;构建ILC3细胞特异性敲除Raptor的基因工程小鼠,使用苏木精-伊红染色、流式细胞技术和实时荧光定量PCR检测mTORC1功能缺失后对肠道结构、结肠ILC3细胞数量及功能的影响。结果·雷帕霉素刺激后LPL中ILC3数量无变化,但分泌IL-22减少;ILC3被IL-23激活后,检测到编码Raptor、RORγt和IL-22的基因mRNA表达水平同步上调;Raptor缺失的小鼠肠道结构无明显损伤,结肠ILC3数量和亚群比例与对照小鼠无明显差异,但ILC3活化后分泌细胞因子IL-22的水平显著下降。结论·mTORC1功能缺失显著抑制ILC3分泌IL-22的能力,对肠道结构及肠道ILC3的发育无影响,可见mTORC1信号对肠道ILC3功能具有正向调控作用。
文摘脉管畸形是一种先天性疾患,主要发生在头颈部,其无法自行消退,且随着患者的生长而逐渐加重。脉管畸形的传统治疗方式包括:激光治疗、硬化治疗、介入栓塞、手术切除等。但是对于一些范围较大的病变,传统治疗方式效果不佳。随着分子遗传学的发展,基因突变目前被认为是脉管畸形发生的根本原因,基因突变引起的相关通路的活化进一步促进了脉管畸形病变的进展。低流速脉管畸形主要涉及磷脂酰肌醇3⁃激酶(phosphatidylinositol 3⁃kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路的激活;而高流速的脉管畸形主要涉及大鼠肉瘤(rat sarcoma,RAS)/快速加速纤维肉瘤(rapidly accelerated fibrosarcoma,RAF)/促分裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen⁃activated protein kinase kinase,MAPKK)/细胞外信号调节激酶(extracellular⁃signalregulated protein kinase,ERK)通路的激活。目前,针对相关基因突变及信号通路的靶向药物也逐渐应用到脉管畸形的治疗中。mTOR抑制剂——雷帕霉素被广泛应用于低流速脉管畸形的靶向治疗;PI3K抑制剂——阿培利司在静脉畸形的治疗中也具有良好的前景;MAPKK抑制剂——曲美替尼在动静脉畸形的治疗中取得了良好的疗效。因此,传统治疗辅以靶向药物的方式或为脉管畸形治疗带来新的突破。
文摘目的研究核糖体S6蛋白磷酸化(ribosomal S6 protein phosphorylation,P-S6)和细胞周期蛋白D1(CyclinD1)在翼状胬肉中的表达及相关性,探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)信号通路在翼状胬肉发病机制中的作用。方法收集翼状胬肉组织31例,正常结膜组织17例,利用免疫组织化学和Western blot进行P-S6和CyclinD1的检测及比较。结果 Western blot检测6例翼状胬肉组织中P-S6蛋白/S6蛋白表达(1.196±0.101)显著高于正常结膜组织(0.295±0.056),差异有统计学意义(P<0.05)。免疫组织化学染色结果显示:翼状胬肉中P-S6、CyclinD1的阳性表达率均为100%(25/25),正常结膜组织中P-S6阳性表达率为18.2%(2/11)、CyclinD1阳性表达率为9.1%(1/11),正常结膜组织与翼状胬肉组织中P-S6与CyclinD1表达差异均有统计学意义(均为P<.05)。翼状胬肉组织中P-S6与CyclinD1的表达呈正相关(r=0.752,P<0.05)。结论 mTORC1信号通路在翼状胬肉发病过程中起重要作用,并可能通过调控CyclinD1的表达来实现。
文摘Sestrins是高度保守的应激诱导蛋白,可帮助维持代谢稳态并在应激条件下保护细胞。Sestrin2抑制氧化应激并调节AMP依赖的蛋白激酶-雷帕霉素靶点复合物(the AMP activated protein kinase-mammalian target of rapamycin complex,AMPK-mTORC)信号通路,在机体发生肿瘤、衰老退行性疾病、代谢性疾病、免疫性疾病时发挥保护作用。
