哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在器官移植受者病毒感染中的作用

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂是目前器官移植受者术后常用的免疫抑制药,主要包括西罗莫司(雷帕霉素)和依维莫司。mTOR抑制剂除通过抑制T细胞增殖达到免疫抑制作用外,还具有抗衰老、抗肿瘤、抗病毒感染等多种潜在作用。病毒感染是器官移植术后最常见并发症之一,目前抗病毒治疗的方法较为有限且疗效欠佳。本文对mTOR通路在病毒感染中的作用、常见mTOR抑制剂的作用机制及mTOR抑制剂在不同病毒感染中的作用进行综述,旨为mTOR抑制剂在器官移植受者的临床应用及后续研究提供参考。

雷帕霉素靶蛋白抑制剂对人黑素瘤细胞耐药性的影响

目的:探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂对人黑素瘤细胞株A375细胞多药耐药的逆转作用及机制。方法:雷帕霉素(rap★ycin,R APA)作用于黑素瘤A375细胞后,通过Westem blot法检测细胞mTOR表达量及磷酸化水平;检测顺铂对黑素瘤细胞生长的抑制作用;流式细胞术检测黑素瘤细胞内罗丹明-123的蓄积;Westem blot检测细胞多药耐药蛋白(multidrug resistance p★tein l,MDR1)、多药耐药相关蛋白(multidmg resistance-associated protein-1,MRP1)表达水平。结果:RAPA可抑制mTOR的活性,提高黑素瘤细胞对顺铂的药物敏感性,经10 nmol/L和20nmol/L RAPA作用后,顺铂对黑素瘤细胞的抑制率升高,黑素瘤细胞中罗丹明-123荧光强度分别提高了1.67倍和2.05倍,MDR1和MRP1蛋白表达水平显著下降。结论:mTOR抑制剂可逆转黑素瘤A375细胞耐药性,降低细胞MDR1和MRP1蛋白表达,为临床黑素瘤的治疗提供了线索。

中国肾移植受者哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识

1前言哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitors,m TORi）作为免疫抑制剂在临床应用已经有10多年的历史,目前用于移植后免疫抑制治疗的m TORi主要包括西罗莫司（sirolimus,SRL）和依维莫司（everolimus,EVL）,其他m TORi,如坦西莫司等仅用于抗肿瘤治疗。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶.

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂降低肾移植受者人巨细胞病毒感染的研究进展

人巨细胞病毒(HCMV)是感染人类的八大疱疹病毒之一,常感染免疫力低下者,尤其是移植术后患者、晚期艾滋病患者以及新生儿。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是酸肌醇-3-激酶(PI3K)家族下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT),该激酶可影响HCMV感染的所有阶段。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTORi)作为免疫抑制剂用于肾移植术后患者,可降低HCMV感染事件。本文就mTORi降低肾移植受者HCMV感染的研究进展进行综述。

鞘内注射哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂对神经病理性痛大鼠的实验研究

目的：评价鞘内注射哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的特异性抑制剂雷帕霉素对神经病理性痛大鼠的镇痛效应。方法：健康雄性S—D大鼠20只随机分为4组：分别是①正常组（Norm组）：未作任何处理；②雷帕霉素组（RAP组）：CCI后4小时每天鞘内注射RAP20ul（100nmol）／次；③假手术组（sham组）：仅暴露坐骨神经，不结扎。每天鞘内注射盐水20ul；④模型组（NP组）于CCI后4小时每天鞘内注射生理盐水20ul。采用坐骨神经慢性缩窄性损伤（CCU法建立大鼠神经病理性痛模型。鞘内置管3天后行CCI手术，术后4小时开始鞘内给雷帕霉素，连给3天且分别观察7天；各组于CCI手术前1天和后第3、5、7天测机械痛阈。结果：各组大鼠基础机械痛阈差异无统计学意义（P〉0．05）；NP组在CCI术后3d、5d和7d，手术侧痛闲明显低于手术前和Sham组（P〉0．05）。术后3d、5d和7d手术侧痛阈RAP组明显高于NP组（P〈0．05），与基础痛阈值比较，NP组和RAP组各时点痛阈降低。有统计学意义（P〉0．05）.结论：mTDR激活参与神经病理疼痛信号的调节具有重要作用。鞘内注射雷帕霉素可在一定程度上缓解大鼠神经病理性痛。

雷帕霉素靶蛋白抑制剂在移植后新发肿瘤中的应用

随着外科技术的改进和新免疫抑制剂的应用,器官移植的存活率已明显提高,但恶性肿瘤仍是影响移植物长期存活的主要因素之一。以西罗莫司为代表的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂除了具有强有力的免疫抑制作用外,其对恶性肿瘤的靶向治疗作用近年逐步得到确认,并在临床得到推广。本文探讨该类药物在器官移植后新发肿瘤中的应用,包括其作用机理、临床疗效和不良反应,以期为临床移植后肿瘤的治疗提供新的途径。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂可能有急性肾脏毒性

法国一项研究显示，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂可能具有急性肾脏毒性。研究人员报告了4个案例，4名癌症患者显然是因为服用mTOR抑制剂而发生了严重的急性肾脏损伤。

磷脂酰肌醇3-激酶/雷帕霉素靶蛋白抑制剂联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂对宫颈癌HeLa细胞增殖和凋亡的影响及机制研究

目的 探讨磷脂酰肌醇3-激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/mTOR)抑制剂BEZ235联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对宫颈癌HeLa细胞增殖与凋亡的影响,分析其相关机制。方法 将宫颈癌HeLa细胞分为对照组(未加任何药物刺激)、BEZ235组(100 nmol/L)、SAHA组(10μmol/L)、联合给药组(BEZ235 100 nmol/L+SAHA 10μmol/L)。采用噻唑蓝(MTT)法检测宫颈癌HeLa细胞活力,采用Annexin V-FITC/PI法检测细胞凋亡情况,采用蛋白质印迹法检测bcl-2蛋白、Bax蛋白及PI3K/AKT/mTOR信号通路激活情况。结果 对照组、BEZ235组、SAHA组及联合给药组宫颈癌HeLa细胞OD值分别为(0.77±0.05)、(0.62±0.05)、(0.60±0.04)、(0.45±0.05)。与对照组比较,BEZ235组、SAHA组及联合给药组宫颈癌HeLa细胞OD值均显著降低(t=5.959,P<0.05;t=7.690,P<0.05;t=13.280,P<0.05)。与BEZ235组和SAHA组比较,联合给药组宫颈癌HeLa细胞OD值均显著降低(t=7.187,P<0.05;t=6.631,P<0.05)。BEZ235组和SAHA组宫颈癌HeLa细胞OD值比较差异无统计学意义(t=1.183,P>0.05)。对照组、BEZ235组、SAHA组及联合给药组宫颈癌HeLa细胞凋亡率分别为(5.72±0.34)%、(13.11±0.67)%、(18.36±0.75)%、(30.46±1.10)%。对照组、BEZ235组、SAHA组及联合给药组bcl-2相对表达量分别为(0.84±0.06)、(0.47±0.05)、(0.40±0.04)、(0.20±0.04),Bax相对表达量分别为(0.19±0.03)、(0.46±0.05)、(0.67±0.05)、(0.82±0.05)。对照组、BEZ235组、SAHA组及联合给药组p-AKT相对表达量分别为(0.97±0.08)、(0.72±0.07)、(0.54±0.07)、(0.22±0.05),p-mTOR相对表达量分别为(0.84±0.06)、(0.43±0.07)、(0.61±0.08)、(0.16±0.05)。结论 PI3K/mTOR抑制剂BEZ235、组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA单独或联合应用能显著抑制宫颈癌HeLa细胞增殖,诱导细胞凋亡,且具有协同效应,与PI3K/AKT/mTOR信号通路进一步抑制有关。

鳖甲煎丸对肝癌大鼠黏着斑激酶/雷帕霉素靶蛋白通路的影响

目的:探讨鳖甲煎丸对肝癌模型大鼠肝组织病理特征及FAK/mTORC1通路的影响。方法:HepG2(1×10^(7))细胞注射于大鼠右腋皮下,建立肝癌模型,分为模型组、5-氟尿嘧啶组、鳖甲煎丸低剂量组、鳖甲煎丸高剂量组,另设正常组。各药物组给予相应药物灌胃,持续给药4周,正常组、模型组给予等体积的0.9%氯化钠溶液。实验结束后,测定肝癌组织重量、肝癌组织体积、肝癌组织抑瘤率、肝癌FAK、mTORC1水平、肝癌VEGFR-2、VEGF、IL-4、IL-8、TNF-α蛋白水平。结果:与正常组比较,模型组肝癌组织重量、肝癌组织体积、肝癌组织抑瘤率、VEGFR-2、VEGF、IL-4、IL-8、TNF-α蛋白、肝癌FAK、mTORC1 mRNA和蛋白表达升高(均P<0.05)。与模型组比较,5-氟尿嘧啶组、鳖甲煎丸低剂量组、鳖甲煎丸高剂量组肝癌组织重量、肝癌组织体积、肝癌组织抑瘤率、VEGFR-2、VEGF、IL-4、IL-8、TNF-α蛋白、肝癌FAK、mTORC1 mRNA和蛋白表达降低(均P<0.05)。鳖甲煎丸高剂量组肝癌组织重量、肝癌组织体积、肝癌组织抑瘤率、VEGFR-2、VEGF、IL-4、IL-8、TNF-α蛋白、肝癌FAK、mTORC1 mRNA和蛋白表达低于鳖甲煎丸低剂量组(均P<0.05)。结论:鳖甲煎丸对大鼠肝癌具有明显抑制作用,能减轻大鼠肝癌所致的病理损伤,其机制可能与鳖甲煎丸抑制肝癌FAK、mTORC1表达,诱导肝癌细胞凋亡,降低炎症反应有关。

肝细胞DEP结构域蛋白5/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1信号轴在非酒精性脂肪肝形成中的作用

目的建立肝细胞Dishevelled/Egl-10/pleckstrin(DEP)结构域蛋白5(DEPDC5)基因(Depdc5)肝细胞特异性敲除小鼠高脂喂养模型,探讨DEPDC5/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)信号轴对非酒精性脂肪肝的调控。方法构建肝细胞特异性敲除Depdc5^(flox/flox)模型;Alb-Cre小鼠(LKO),Depdc5^(flox/flox)小鼠(Loxp)作为对照。32只2~3月龄雄性小鼠随机分为高脂LKO组、高脂Loxp对照组、高脂+雷帕霉素LKO组及高脂+雷帕霉素Loxp对照组,每组8只。检测肝脏血清生物化学指标、脂质含量、蛋白、mRNA及病理切片,采用GraphPad Prism 8软件进行统计学分析。结果高脂喂养导致LoxP小鼠肝脏脂肪变性,LKO小鼠肝脏脂肪变性减轻但合并出现肝损伤;雷帕霉素抑制了Depdc5敲除引起的mTORC1通路激活,显著改善Loxp小鼠肝脏脂肪变性,并改善LKO小鼠的肝损伤。结论Depdc5基因敲除能够保护高脂喂养小鼠肝脏脂肪变性,雷帕霉素可以改善DEPDC5缺失诱发的肝损伤。

组蛋白甲基转移酶2抑制剂BAY-598和阿霉素在骨肉瘤中的协同抗癌作用

目的探讨组蛋白的甲基转移酶2抑制剂BAY-598和阿霉素在骨肉瘤中的协同抗癌作用。方法通过细胞的增殖、迁移、侵袭和集落形成实验,评估两种药物单独或联合使用后对骨肉瘤细胞恶性特征的抑制作用。采用流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期情况。结果组蛋白甲基转移酶2抑制剂和阿霉素联合治疗可协同抑制细胞的生长、迁移、侵袭,诱导细胞凋亡,导致OS细胞细胞周期阻滞。进一步的机制探索表明,JAK-STAT信号通路可能是协同作用的关键。结论组蛋白甲基转移酶2抑制剂和阿霉素对骨肉瘤具有协同抗癌作用,它们的联合使用可能是一种很有前途的骨肉瘤治疗策略。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂对儿童体格生长的影响

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）功能失调与自身免疫性疾病、结节性硬化症、恶性肿瘤、肥胖、衰老等密切相关。mTOR抑制剂在儿童中多应用于肾移植术后，也有应用于结节性硬化症儿童的报道。体格生长是儿童健康的重指标，应用于儿童的药物，评价其安全性应包括是否会影响儿童的生长。目前尚无证据显示mTOR抑制剂应用于儿童会出现影响体格生长的不良反应。

基于磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白通路探讨大株红景天注射液对缺氧H9C2心肌细胞损伤的影响

目的探讨大株红景天注射液对缺氧H9C2心肌细胞的影响及保护机制。方法取H9C2心肌细胞缺氧造模,实验分为正常组、模型组、大株红景天注射液组(简称:SI组)、尼可地尔组。采用RT-qPCR检测磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)、雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)的mRNA;免疫蛋白印记法检测PI3K、AKT、mTOR、p-PI3K、p-AKT、p-mTOR的蛋白表达;流式细胞仪检测细胞凋亡水平。结果与模型组比较,SI组及尼可地尔组PI3K、AKT、mTOR的mRNA表达均显著降低(P<0.05)。与模型组比较,SI组和尼可地尔组PI3K、AKT、mTOR蛋白表达无明显差异(P>0.05)。经磷酸化处理后,与模型组比较,SI组和尼可地尔组p-PI3K、p-AKT、p-mTOR的蛋白表达显著下降(P<0.05);与尼可地尔组相比,SI组p-PI3K、p-AKT的蛋白表达下降(P<0.05),p-mTOR的蛋白含量无明显差异(P>0.05)。结论大株红景天注射液通过下调PI3K/AKT/mTOR通路,起到了抑制缺氧心肌细胞过度自噬,改善心肌细胞损伤的作用。

雷帕霉素靶蛋白途径对植物生长发育及抗病防御的影响

在真核生物领域,雷帕霉素靶蛋白的结构和功能展现了显著的保守性。其在植物体内作为信号与代谢网络的核心调节因子,对多种信号(包括营养、生长因子、能量、病原体等环境因子)作出响应,协调细胞的生长发育与抗病防御过程。该文深入探讨了植物TOR途径在胚胎发育、幼苗生长、叶片扩展、开花、衰老等生命周期各阶段及抗病防御过程中所发挥的调控作用。该研究成果不仅对于植物TOR途径未来的研究方向及其在农业生产中的应用具有重要的理论与实践价值,同时也为寻找新型植物抗性基因、实施新的抗病策略及培育优质高产作物提供了关键的参考依据。

雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司的药理作用和临床评价

依维莫司是一种口服哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂,2009年首次被美国食品药品监督管理局批准用于治疗晚期肾细胞癌。2012年7月20日,美国食品药品监督管理局批准其第5个适应症,即联合依西美坦治疗绝经后晚期激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性乳腺癌。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其抑制剂与肾脏疾病的研究进展

雷帕霉素靶蛋白（TOR）是近年来发现的一类进化上非常保守的蛋白激酶家族，广泛存在于各种生物细胞中。1994年，Brown等证实并克隆了哺乳动物TOR基因，其产物只有一种蛋白，即哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。mTOR有两个不同的复合物，

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂治疗结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤的研究进展

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex,TSC）是一种累及多个器官系统的常染色体显性遗传性疾病,累及肾脏可表现为肾血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipomas,RAML）和多发肾囊肿,罕见肾细胞癌和肾母细胞瘤,其中RAML可见于70％～90％的TSC患者,是导致成年TSC患者死亡的首要原因[1-2].新生儿TSC的发病率约为1/5 800,国内尚缺乏相关流行病学数据,推测目前患病人数有10 ～ 20万[1].

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展

目前，乳腺癌在治疗方面尽管已取得了很大进步，但仍然面临着很多问题，例如对化疗药物的原发性或继发性耐药、三阴性乳腺癌治疗手段的局限性等，靶向治疗成为改善这种局面的新策略。前期研究表明哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是判断乳腺癌预后的一项指标，乳腺癌的发生可能与PI3K／Akt／mTOR信号通路的激活有关，且mTOR抑制剂能够使部分乳腺癌患者临床获益，它可能是一个潜在的乳腺癌治疗靶点。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在心脏移植中的应用研究进展

心脏移植是目前终末期心脏病的标准治疗方案。近年来哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂在心脏移植中的应用逐渐增多,越来越多的研究证实其在心脏移植受者的维持治疗中具有延缓移植物血管病进展、改善肾功能、减少CMV感染和恶性肿瘤发生风险的作用。但mTOR抑制剂不良反应较多,如高血脂、高血糖、蛋白尿、急性排斥反应、水肿、增加血栓事件风险和肺毒性等。本文综述mTOR抑制剂在心脏移植中的应用研究进展。