一类申报新药雷腾舒工作对照品核磁共振定量分析方法的建立

目的:建立一类申报新药雷腾舒工作对照品的核磁共振定量方法。方法:以咖啡因为内标,采用核磁共振定量法对雷腾舒样品进行定量。结果:本方法三个不同浓度水平的样品平均回收率为99.87%,RSD0.76%。重复性考察RSD为0.53%。日间精密度考察RSD为0.20%。结论:所建立的核磁共振定量方法,简便、快速、准确性、重复性好,可作为该新药工作对照品定量的方法之一。

雷腾舒治疗甲氨蝶呤反应不足类风湿关节炎患者群体药动学研究

目的:建立群体药代动力学(PPK)模型,探讨群体药代动力参数与有效性和安全性之间的关系。方法:采用非线性混合效应模型,建立雷腾舒的PPK模型,评估PPK对临床的安全性及有效性的影响。结果:模型能较好地拟合雷腾舒的血药浓度,参数估计稳健。研究发现血红蛋白(HBG)水平越高,雷腾舒的清除率越高。药效方面,ACR20与雷腾舒的体内暴露程度显著相关(P<0.05)。安全性方面,雷腾舒体内暴露与不良反应、育龄妇女生殖系统不良反应相关性不显著。结论:本研究所建立的群体药动学模型能较好地描述雷腾舒在患者中的药动学特征。雷腾舒的暴露量与ACR20相关性显著、与生殖系统不良反应呈现一定相关性。

微生物转化法从雷公藤甲素合成雷腾舒

目的:以雷公藤甲素为原料,采用微生物转化法合成新型抗类风湿药物雷腾舒。方法:筛选10株小克银汉霉菌,采用HPLC法检测转化液中目标产物雷腾舒的浓度并计算产率,优化转化系统。结果:模型菌株雅致小克银汉霉ATCC36112在pH 4.5、底物浓度400μg.mL-1和转化10 d等条件下,雷腾舒产率>70%。结论:小克银汉霉ATCC36112转化雷公藤甲素,为活性代谢产物雷腾舒的合成开辟了一条新途径。

雷公藤甲素衍生物雷腾舒的体外代谢研究

本课题的目的是研究雷公藤甲素衍生物雷腾舒的体外代谢特征。将雷腾舒分别与人、猴、犬、大鼠或小鼠的肝细胞一起孵育,共鉴定出4个代谢物,分别为环氧水解开环代谢物(M1)、谷胱甘肽结合代谢物(M2)和单氧化并谷胱甘肽结合代谢物(M3-1和M3-2)。在人或大鼠肝微粒体孵育体系中,共鉴定出7个代谢物,分别为脱氢代谢物(M4)和单氧化代谢物(M5-1~M5-6)。通过化学半合成和大鼠原代肝细胞孵育的方法获得代谢物的对照品,并与以上代谢物相比对,确认了5个代谢物的结构,分别为12,13-环氧水解开环代谢物M1、12-谷胱甘肽结合代谢物M2、(16S)-单羟基化代谢物M5-1、(2R)-单羟基化代谢物M5-4和(19R)-单羟基化代谢物M5-5。体外活性评价显示,仅(2R)-羟基化代谢物表现出弱的免疫抑制活性,其活性不足母体药物的十分之一,同时毒性也显著降低。提示雷腾舒可能在体内经历代谢失活和减毒。

肝损伤对雷公藤甲素和雷腾舒大鼠体内暴露量的影响

目的:考察大鼠肝损伤对雷公藤甲素和雷腾舒药动学特征的影响。方法:Sprague-Dowley大鼠(雄性)腹腔注射(ip)二甲基亚硝胺建立肝损伤模型。大鼠给予二甲基亚硝胺10 mg·kg-1·d-1(生理盐水稀释),每周连续给药3 d,连续给药4周。建模期间,于每周给药前记录大鼠体重,检测大鼠血清生化指标。随后肝损伤大鼠和健康大鼠单次灌胃(ig)给予0. 4 mg·kg-1的雷公藤甲素或雷腾舒。药物的血浆浓度采用LC-MS/MS法检测。结果:肝损伤可以使得雷公藤甲素和雷腾舒的体内暴露量分别升高82. 2和10. 0倍,同时Cmax分别上升33. 9和3. 3倍。结论:肝损伤会导致雷公藤甲素和雷腾舒在大鼠体内暴露量的显著升高,可能引起毒性反应。