6,6-二溴青霉烷酸甲酯合成的改进

以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料,经过重氮化、溴化、酯化反应,制备了合成青霉烯和碳青霉烯的中间体——6,6-二溴青霉烷酸甲酯,考察了盐酸用量、催化剂、反应时间和温度对产品的颜色和收率的影响,并用IR和1H NMR对产品结构进行了表征.实验结果表明:采用本方法合成6,6-二溴青霉烷酸甲酯,产品的总收率为79.2%,其旋光度、熔点值与文献报道值基本一致.

6α-溴-青霉烷酸二苯甲酯亚砜两种异构体的合成

６α－溴－青霉烷酸二苯甲酯以活性二氧化锰或６％～８％的过氧乙酸氧化。

青霉烷酸二苯甲酯1β-氧化物的合成

６－ＡＰＡ经重氮化、溴化及在二苯腙存在下用过乙酸氧化得６，６－二溴青霉烷酸二苯甲酯１β－氧化物，后者经还原脱溴制得三唑巴坦中间体——青霉烷酸二苯甲酯１β－氧化物。

青霉烷砜与头孢哌酮联合制剂Sulperazone体外抗菌作用

Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ与头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松及氨曲南对１０８３株１９９０～１９９２年临床分离致病菌的体外抗菌活性比较表明，对克雷白氏菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、金葡菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌和流感杆菌，Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ比头孢哌酮ＭＩＣ９０低２～８倍。对乙酸钙不动杆菌和厌氧菌，Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ的抗菌作用比头孢哌酮显著增强，ＭＩＣ９０分别为１和４ｍｇ／Ｌ，比头孢哌酮分别降低１２８和８倍。Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ对氨苄青霉素耐药（ＭＩＣ≥３２ｍｇ／Ｌ）的大肠杆菌和克雷白氏菌ＭＩＣ９０分别为１和４ｍｇ／Ｌ，优于头孢哌酮、头孢噻肟和头孢曲松。对５０％以上的头孢哌酮耐药菌（ＭＩＣ≥６４ｍｇ／Ｌ），Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ增效达８倍以上。Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ具有较强的杀菌作用，细菌接种量与培养基ｐＨ值对Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ体外抗菌作用影响不显著。

6-氨基青霉烷酸在弱碱性阴离子树脂上的吸附研究

用静态法研究6-氨基青霉烷酸(6-APA)在弱碱性阴离子交换树脂D301和330上的吸附行为。在溶液pH为8.0,6-APA起始浓度介于1.5至20mg/mL条件下,测定25℃时D301树脂和330树脂的静态交换动力学曲线、吸附等温线,并求算D301树脂和330树脂的吸附等温线方程。分别用Langmuir型和Freundlich型方程对D301树脂和330树脂吸附等温线进行线性回归拟和,结果表明,6-APA在D301树脂和330树脂上的吸附更符合Langmuir型吸附。

青霉烷酸类抗生素差向异构体的转化及核磁共振波谱特征

青霉烷酸类抗生素由于其结构的特点,在生产(起始原料引入或在合成过程产生)、贮藏过程中可能形成差向异构体,从而引起药效的降低或毒性的增加,因此应该对其进行深入的研究。本文对青霉烷酸类抗生素差向异构体的化学转化方法及其氢谱的变化规律进行了探讨。

青霉烷酸二苯甲酯亚砜的合成

以6 氨基青霉烷酸(Ⅰ)为原料经溴化制得6 溴青霉烷酸(Ⅱ),收率89 1%。然后以六氟异丙醇为溶剂,经w(H2O2)=30%的双氧水氧化合成6 溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜(Ⅲ),收率97%。最后经超声波锌粉脱溴制得青霉烷酸二苯甲酯亚砜(Ⅳ),收率93%,总收率80 4%。在氧化反应,用w(H2O2)=30%的双氧水代替了高质量分数的过氧乙酸,不但反应时间从3h降低至10min,得率更是由83%提高到97%。反应过程绿色化,提高了原子经济性。产品用1HNMR、IR进行了表征。

青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂的研究进展

青霉烷砜类衍生物是一类重要的β－内酰胺酶抑制剂。本文从２－位和６－位取代青霉烷砜两个方面，分别综述了近几年来化学合成青霉烷砜类衍生物的研究进展，并对这类化合物的抑酶活性及其与β－内酰胺类抗生素联用后产生的抗菌协同作用进行了介绍。

帕尼培南关键中间体2-酮碳青霉烷-3-羧酸对硝基苄酯的合成改进

目的合成帕尼培南关键中间体(3R,5R,6S)-6-[(1R)-羟乙基]碳青霉烷-2酮-3-羧酸对硝基苄酯。方法以对硝基苯甲醛为起始原料,经还原、酯化、重氮化、烯醇化、与单环β-内酰胺结合、水解及环合等7步反应制得目标化合物。结果与结论合成的目标化合物经IR、1H-NMR、MS确证结构,总收率达60.7%。该合成工艺省去文献中两处需要分离纯化的步骤,使合成路线大为简化。

青霉烷砜／头孢哌酮治疗急性下呼吸道细菌性感染的对照性临床研究

青霉烷砜／头孢哌酮是β－内酰胺酶抑制剂（青霉烷砜）与头孢哌酮联合的新型头孢菌素，具有很广的抗菌谱与很高的抗菌活性，尤其是对产生β－内酰胺酶细菌的作用。本研究用青霉烷砜／头孢哌酮２．０ｇ，１２ｈ一次静点，与头孢噻肟２．０－４．０ｇ，８－１２ｈ一次静点，疗程７－１４ｄ治疗急性下呼吸道细菌感染５０对，取得了良好的临床及细菌学疗效。两药临床有效率分别为８８％，８６％，细菌清除率为８６％，８２％，不良反应发生率８％，１０％，主要为消化道症状及轻度转氨酶升高。

6,6-二溴青霉烷酸甲酯的合成

以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料,在非均相反应体系中加入催化剂聚乙二醇,使氨基取代和-H的取代同时完成,制得6,6-二溴青霉烷酸.再以三氯化铝作催化剂,用工业甲醇与6,6-二溴青霉烷酸进行酯化反应.同时讨论了时间、温度、投料比和催化剂用量对酯化反应条件的影响.工业甲醇/6,6-二溴青霉烷酸(质量比)为4,三氯化铝5%(以6,6-二溴青霉烷酸的质量计),最佳反应温度为27℃,最佳反应时间为6h,产率达到96.2%.

随程离子交换法促进青霉素G水解生产6-氨基青霉烷酸

采用固定化青霉素酰化酶反应器进行青霉素G水解生产6-氨基青霉烷酸,同时与离子交换柱相组合以连续地去除苯乙酸而维持反应混合液中的低苯乙酸浓度.研究发现,采用随程离子交换法可提高青霉素G水解速率10.2%,同时可从反应混合液中去除53%的苯乙酸;通过确定苯乙酸、青霉素G在离子交换柱中的动力学行为和固定化酶的动力学参数,利用已建立的数学模型,可很好地对青霉素G水解生产6-氨基青霉烷酸过程进行计算机模拟.

溶液中三价铁离子与6－氨基青霉烷酸的配合物形成研究

本文用ｐＨ电位法研究了在温度为４０±０．１℃，离子强度为０．１ｍｏｌ／ｄｍ￣３（ＮａＣｌＯ＿４）的水溶液中，铁（Ⅲ）离子与６－氨基青霉烷酸（６－ＡＰＡ）的络合平衡，并测定了配体的质子酸解离常数及配合物的稳定常数．结果表明，溶液中三价铁离子与６－氨基育霉烷酸主要以１：１型式的配合物存在（［（ＡＰＡ）］￣（２＋），［Ｆｅ（ＡＰＡ）ＯＨ］￣＋）．

苯乙酸溶解度测定及6-氨基青霉烷酸在苯乙酸中萃取动力学的研究

测定了苯乙酸(PAA)在纯水和水—乙醇、水—丙醇混合溶剂中的溶解度以及6 -氨基青霉烷酸(6 -APA)在PAA溶剂中的萃取动力学。研究得出了PAA在纯水中、水—乙醇混合溶剂、水—丙酮混合溶剂中的溶解度方程。6-APA在PAA中被萃取剂萃取了95%以上所需的时间为60s。

2α-甲基-2β-溴甲基青霉烷酸二苯甲酯的合成

以6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-1-氧化物(Ⅰ)和2-巯基苯并噻唑为原料,通过热裂解开环反应和溴代环合反应,制备得到了β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦关键中间体2α-甲基-2β-溴甲基青霉烷酸二苯甲酯(Ⅲ)。考察了反应温度、反应时间、物料比、催化剂用量对目标产物的影响。结果表明,在n(Ⅱ)∶n(HBr)∶n(Na NO_2)=1∶3∶6,催化剂质量分数为4%,-5℃反应2. 5h的条件下,收率为85. 4%。产物结构经1HNMR、FTIR、MS等技术手段得到验证。

氧青霉烷的研究

合成了氧青霉烷环，用Ｐｄ（ＡｃＯ）２和Ｃｓ２ＣＯ３代替了Ｚｎ（ＡｃＯ）２和ＤＢＵ后，总收率比文献报道提高了一倍。初步证明氧青霉烷可抑制某些酵母样和丝状真菌生长。

6-氨基青霉烷酸晶体生长过程中杂质对晶习的影响

考察了青霉素G,丙酮和苯乙酸(PAA)杂质在6 氨基青霉烷酸(6 APA)结晶过程中对晶习的影响及其在乙醇溶液中的生长过程。发现6 氨基青霉烷酸在乙醇溶液的生长过程中存在由菱形晶体向六面体晶体的晶习转变;6 APA晶体在青霉素G存在时趋向于破碎;在丙酮存在时变厚;在苯乙酸存在时易于形成六面形晶体。

6β-三苯甲基氨基青霉烷酸苄酯的合成

６β┐三苯甲基氨基青霉烷酸苄酯的合成ＳＹＮＴＨＥＳＩＳＯＦＢＥＮＺＹＬ６β┐（ＴＲＩＰＨＥＮＹＬＭＥＴＨＹＬＡＭＩＮＯ）ＰＥＮＩＣＩＬＬＡＮＡＴＥ沈舜义张芸徐屹军（上海医药工业研究院，上海２０００４０）ＳＨＥＮＳｈｕｎ－Ｙｉ，ＺＨＡＮＧＹｕｎ，ＸＵＹ...

青霉烷砜／头孢哌酮与头孢氨噻肟随机对照治疗细菌感染性疾病54例的临床评价

Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（青霉烷砜与头孢哌酮联合制剂缩写ＳＵＬ）是具有高效抗菌活性的抑酶增效联合制剂。本研究采用开放式随机对照方法评价ＳＵＬ治疗感染性疾患的安全有效性，选用头孢氨噻肟（ＣＴＸ）作为对照药。ＳＵＬ１．０－２．０ｇｉｖｑ１２ｈ；ＣＴＸ１．０－２．０ｇｉｖｑｉｄ。疗程均为７－１４ｄ。２７对呼吸系、泌尿系及皮肤软组织感染患者参加了试验。ＳＵＬ与ＣＴＸ的临床有效率分别为９６．３％和９２．６％；细菌清除率分别为７０．８％和６９．２％；不良反应分别为７．４％和１１．１％。两药间无统计学显著差异。细菌对药物敏感试验结果表明ＳＵＬ是所测药物（头孢氨噻肟、头孢哌酮、安灭菌、ｔｉｍｅｎｔｉｎ）中作用最强的一种，高度敏感菌达９５．９％，与其他所测药物相比有显著的统计学差异，Ｐ值＜０．００１。