药物静脉自身给药发展和药物强化作用认同的历史沿革

药物成瘾研究中通常使用的动物模型包括药物辨别、自发活动行为敏化、条件性位置偏爱和自身给药。不同的动物模型可以从不同角度研究成瘾性药物的多种作用,既有相似点,也有很大的区别。其中,自身给药是最能反映人类主动觅药和用药行为的动物模型,使客观考察药物成瘾者的主动强迫性用药这一行为特点成为可能,从而在药物成瘾研究中得到广泛的应用[1]。纵观自身给药模型的发展,也恰好反映了学术界对成瘾性药物本身强化作用的早期争论和最终认同。因此,这篇文章将着重阐述药物静脉自身给药模型的发展以及药物强化作用在自身给药行为中角色认同的历史沿革。

东莨菪碱对猕猴吗啡静脉自身给药及反应恢复的影响

目的研究M胆碱能受体阻滞剂东莨菪碱对猕猴吗啡静脉自身给药及反应恢复行为的影响。方法建立猕猴吗啡静脉自身给药模型(固定比率1 ,给药期4h)以及反应恢复模型。观察不同浓度东莨菪碱急性处理对吗啡静脉自身给药模式、踏板反应率、吗啡用药量以及自由活动度的影响。同时观察慢性和急性东莨菪碱处理对静脉自身给药行为淬灭后反应恢复行为的影响。结果东莨菪碱急性处理(0.025,0.075,0.25,0.75mg/kg)可以减弱FR1程序控制下吗啡静脉自身给药行为 ,不仅表现为总用药量和反应速率的降低 ,而且还可延迟自身给药行为的起动 ,同时对自身给药行为模式有较大的影响 ,小剂量东莨菪碱可使急促的用药行为变为缓慢 ,大剂量时几乎可完全阻断动物的踏板反应。反应恢复实验结果显示 ,东莨菪碱急性处理可延迟淬灭后踏板反应的恢复 ,而慢性处理可降低动物的踏板反应率及总的强化次数。

大鼠氯胺酮静脉自身给药成瘾模型的建立

目的:建立大鼠氯胺酮静脉自身给药成瘾模型。方法:成年♂SD大鼠左侧颈外静脉插管手术后,训练氯胺酮静脉自身给药,剂量为0.5 mg·kg-1,每天4 h。随后,进行5个不同剂量(0.125、0.25、0.5、0.75和1 mg·kg-1)的累进频率(progressive ratio,PR)测试。最后,进行连续10 d的自身给药行为维持,维持剂量为0.5 mg·kg-1,每天2 h。结果:90%大鼠经过7 d的训练,出现稳定的氯胺酮静脉自身给药行为;PR测试呈现明显的剂量效应;维持期内大多数大鼠仍能保持稳定的自身给药行为,2 h平均给药58次。结论:通过对大鼠自身给药行为训练期、PR测试期和维持期等阶段结果的观察与分析,说明大鼠氯胺酮自身给药模型的成功建立和维持。

大鼠静脉自身给药法观察盐酸二氢埃托啡的自身给药行为

本文用大鼠自身给药法初步评价了盐酸二氢埃托啡（ＤＨＥ）的精神依赖性，结果表明：在１．０，２．０和４．０μｇ·ｋｇ－１三个剂量下，ＤＨＥ均能形成稳定的自身给药行为，与吗啡相比，具有潜伏期短，反应阳性率高，踏板频率高等特点；提示ＤＨＥ的精神依赖性较强。

大鼠甲基苯丙胺自身给药行为模型构建

目的獉獉:建立大鼠甲基苯丙胺自身给药行为模型。方法獉獉:训练♂SD大鼠通过鼻触行为进行甲基苯丙胺静脉自身给药,训练期剂量0.03 mg.kg-1或0.06 mg.kg-1。每天进行4 h。固定频率(FR)和渐变频率(PR)测试剂量为0.015、0.03、0.06、0.09和0.12 mg.kg-1)FR和PR测试分别为4 h和6 h。戒断停药2周后,大鼠重新返回实验笼进行消退及复吸测试,包括6个阶段的消退和一个阶段的复吸测试。结果獉獉:训练7 d后,80%的实验大鼠建立稳定的甲基苯丙胺静脉自身给药行为。FR剂量效应曲线是一条下降的曲线,即随着剂量的增加实验大鼠鼻触数降低。PR曲线是一条上升的曲线,即随着剂量的增加实验大鼠断点数逐渐增加。消退和复吸测试中主要测试有效鼻触数。经过6个阶段的消退测试,实验大鼠有效鼻触数下降到3±s 3次。随后经过一个阶段的复吸测试,大鼠有效鼻触数可上升至57±s 8次。结论獉獉:通过自身给药训练实验大鼠成功的获得了甲基苯丙胺的自身给药行为,消退和相关环境线索诱导的复吸模型。

第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

β连环素及wnt5a在甲基苯丙胺自身给药中的表达变化 摘要：目的初步探讨β连环素，wntl在甲基苯丙胺自身给药后蛋白表达量的变化，从而根据其变化选择相应的特异性拮抗剂或者激动剂以期达到对甲基苯丙胺成瘾的抑制作用。方法采用大鼠静脉自身给药进静脉插管手术的方法来构造大鼠自身给药的模型，再取脑通过免疫印记的方法来检测大鼠脑区蛋白表达量的变化。结果与假手术组相比，甲基苯丙胺给药组的β连环素的表达量在前额皮层，伏隔阂，尾壳核，腹侧被盖区以及海马区均有不同程度的增高；wntl只在腹侧被盖区中的表达量有所升高，而在其他各脑区中的表达量并无差异。结论甲基苯丙胺自身给药会引起wnt信号通路的关键蛋白β连环素表达量的变化，而仅仅影响wntl在腹侧被盖区的表达。

小剂量甲基苯丙胺对线索诱导复吸行为的影响

目的比较不同小剂量甲基苯丙胺引燃对线索诱导的甲基苯丙胺复吸行为的影响。方法SD大鼠在固定比率(FR=1)程序下注射剂量为(0.05 mg·kg-1,0.2 g·L^(-1))甲基苯丙胺进行自身给药训练,每天4 h,连续14 d,建立稳定的甲基苯丙胺自身给药模型,随后置于饲养笼内自然戒断14 d。在戒断的第15天,大鼠随机分为3组,分别腹腔注射生理盐水、极低剂量甲基苯丙胺(0.025 mg·kg-1)和低剂量甲基苯丙胺(0.075 mg·kg-1),进行环境线索(CC)诱导的大鼠甲基苯丙胺复吸测试;在戒断的第16天,大鼠腹腔注射相同剂量的生理盐水或甲基苯丙胺,随后进行条件性线索(CS)诱导的大鼠甲基苯丙胺复吸测试。结果大鼠甲基苯丙胺自身给药训练14 d,建立了稳定的自身给药行为。大鼠的有效鼻触数和注射针数明显上升并稳定在较高的水平,而无效鼻触数维持在较低的水平。单因素方差分析显示,不同剂量甲基苯丙胺引燃对CC诱导的复吸有显著性差异[F(2,21)=8.326,P=0.002]。组间比较显示,低剂量甲基苯丙胺组的有效鼻触数与盐水对照组比明显升高(P<0.01),而极低剂量甲基苯丙胺组的有效鼻触数与盐水对照组组相比无统计学差异。同时,单因素方差分析显示不同剂量甲基苯丙胺引燃对CS诱导的复吸也有显著性差异[F(2,21)=9.105,P=0.001]。组间比较显示,低剂量甲基苯丙胺组的有效鼻触数与盐水对照组组比明显升高(P<0.01),而极低剂量甲基苯丙胺组的有效鼻触数与盐水对照组组相比无统计学差异。条件性刺激诱导的有效鼻触反应比空间环境的诱导作用更强烈。结论甲基苯丙胺0.075 mg·kg-1与相关的空间环境和条件性刺激相互作用,可以再次恢复大鼠原来的自身给药反应行为。甲基苯丙胺0.075 mg·kg-1是有效引燃剂量。

高频电刺激伏隔核对大鼠可卡因自身给药行为的影响

目的通过高频电刺激大鼠双侧伏隔核(nucleus accumbens,NAc),研究其对可卡因诱导的大鼠自身给药行为的影响,为临床治疗药物成瘾提供新的思路。方法16只大鼠随机分为假刺激组和刺激组,每组8只,二组均进行15天可卡因固定比率自身给药训练,自第16天起,行熄灭训练直到其触鼻反应率小于15%稳定阶段的触鼻反应率,复燃阶段两组大鼠均腹腔注射20mg/kg的可卡因点燃,刺激组大鼠在整个复燃阶段给予持续伏隔核高频电刺激,假刺激组不施加刺激。大鼠的熄灭阶段和点燃复吸阶段交替进行三次。结果刺激组大鼠在三次复吸期内的触鼻频率与自身给药训练第15天触鼻频率相比明显减少(P<0.01),而假刺激组无明显统计学差异(P>0.05);刺激组大鼠在三次复吸期内触鼻频率与假刺激组相比明显减少(P<0.01)。结论腹腔注射可卡因(20mg/Kg)可引起戒断大鼠的复燃,在这一过程中给予持续伏隔核高频电刺激可抑制大鼠的复燃现象。

高频电刺激伏隔核对可卡因成瘾大鼠自身给药行为学的影响

目的:研究可卡因诱导的大鼠自身给药行为,为临床治疗药物成瘾提供新的思路。方法:24只雄性大鼠随机分为对照组,假手术组和DBS高频电刺激组,每组8只。3组大鼠全部行右侧颈静脉长期置管术,假手术组和刺激组同时进行双侧伏隔核电极植入术,术后第7天起进行每天2小时的自身给药训练,训练程序为固定比率的FR1程序(即大鼠触碰鼻触一次可获得药物注射一次)。每次注射后20s内为不应期,当大鼠连续3天触鼻频率最高值与最低值的差值小于均数标准差的1/4后,FR1模式下的大鼠自身给药训练成功。模型建立成功以后对DBS刺激组进行高频电刺激。结果:刺激组大鼠在高频电刺激15天触鼻频率与自身给药训练第15天触鼻频率相比明显减少(P<0.01),而对照组和假手术组无明显统计学差异(P>0.05);刺激组大鼠触鼻频率与假刺激组和对照组相比明显减少(P<0.01)。结论:脑深部高频电刺激可抑制可卡因成瘾大鼠对可卡因的依赖。

中枢神经兴奋剂的自身给药及其神经生化机制

临床及动物实验都证明中枢神经兴奋剂(central stimlalant简称兴奋剂)有较强的精神依赖性(psychological dependence)。由于动物静脉自身给药(intravenous self—adminlstration)行为．与人的精神依赖性相关．所以对自身给药行为机理的研究便成为人们探讨药物精神依赖性形成机制的一个重要手段。苯丙胺(amphetamine)及可卡因(cocaine)等兴奋剂，