抗体偶联药物非临床研究技术指导原则(二)

(一)药理学通常在临床试验开始之前,应完成药物作用机制、临床试验方案或适应证相关药理作用的初步研究,旨在指导临床用药方案和剂量递增计划,有助于选择起始剂量和合适的生物标志物,或者为临床联合用药提供合理性依据。必要时应进行次要药效学研究,其有助于药物毒性风险的评价。在ADC早期研发中,应对ADC的体外和体内药理/药效作用进行研究。

抗体偶联药物非临床研究技术指导原则(四)

(四)毒理学1.一般毒理学ADC中的抗体与靶抗原特异性识别、结合、内化进入靶细胞,在靶细胞中裂解释放小分子化合物,将其靶向递送至靶细胞,并发挥治疗作用。虽然通过靶向性释放小分子化合物实现了靶组织药物富集,提高了治疗窗,但ADC的主要毒性反应特征仍然与所连接的小分子化合物毒性特征相似。

抗体偶联药物非临床研究技术指导原则(五)

(四)毒理学2.遗传毒性生物大分子一般不与DNA直接相互作用,ADC及其抗体部分通常无需进行遗传毒性试验。ADC潜在的遗传毒性来自于小分子化合物。如果荷载小分子化合物为全新化合物,需对其开展遗传毒性试验;对于机体中产生的新游离小分子化合物和/或新的连接子的情况,应基于ADC的理化性质、裂解特征和裂解物结构等因素评估确定需开展相关遗传毒性研究的目标检测物;若已有充分数据提示目标检测物具有遗传毒性,则无需开展遗传毒性研究。

抗体偶联药物非临床研究技术指导原则(三)

(二)安全药理学在开始临床试验之前,通常应获得ADC对重要系统功能(包括心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统等)影响的信息。安全药理学试验可以单独进行,也可以结合在一般毒理学试验中开展,若结合在一般毒理学试验中开展时需要符合安全药理学研究的相关要求。当游离小分子化合物是新化合物时,需要单独对小分子化合物开展hERG试验评价药物对QT间期延长的潜在作用。必要时需开展ADC和/或小分子化合物的追加和/或补充的安全药理学试验。

药物非临床研究应关注实验动物福利

为获得药物在生物机体的反应,推断人类用药是否安全有效,实验对象是实验动物,药物非临床研究工作者已认识到实验动物对实验结果的影响很重要。但实际工作中许多人仍没建立关注实验福利的理念,树立这种理念对我们的研究结果,以及人类对待实验动物的态度是很重要的。

药品非临床研究质量管理规范分析实验室的质量保证

在药物及外源性化学物的临床前安全性评价实验中，有多个环节或步骤要涉及化学分析，如供试品与对照品的化学特性、体内外稳定性的确定，毒代动力学分析中的血药浓度测定，一般毒性实验中的临床化学、生物化学、免疫学及血液学的检验等。这些分析实验室的检测项目，在药品非临床研究质量管理规范（GLP）管理和质量保证（QA）检查方面，较其他实验或测试项目有其特殊性。笔者拟从GLP管理的角度介绍分析实验室的QA原则、分析方法的认证程序、各测试阶段或环节的核查项目、实验室内部或实验室之间的质量控制的办法及数据的自动化采集的要求。

CAR-T细胞治疗产品非临床研究动物模型的发展和应用概述

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T,Chimeric Antigen Receptor T Cell)已成为近年来癌症免疫疗法领域的研究热点,由于其具有特异性高、选择性强等优点,在肿瘤治疗领域中具有巨大的潜力。同时,CAR-T疗法可能带来特殊毒性风险,包括细胞因子释放综合征、神经毒性、B细胞减少和靶向与脱靶毒性等。尽量在研发早期、在人体使用前获得CAR-T产品的有效性和安全性等非临床信息至关重要,选择合适的动物模型进行上述相关研究可以大大提高对临床结果的预测性。目前,已用于CAR-T产品研究和正处于探索阶段的动物模型主要包括同源小鼠模型、转基因小鼠、移植瘤小鼠模型、免疫系统重建人源化小鼠以及灵长类动物模型。但是,由于CAR-T细胞产品的个性化程度高,人和动物免疫系统特性存在差异,人源细胞在动物体内易受到免疫排斥等原因,人源产品在动物模型上的研究结果尚不能完全反映其在人体内的作用情况。因此,需要根据产品特点和研究目的,构建或者选择适当的动物模型,为CAR-T细胞治疗产品非临床研究提供有效的研究工具。

《药品非临床研究质量管理规范》与中药研究开发

目的 :探讨《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)对提高中药研究水平的重要意义。方法 :概述了GLP的形成与发展。结果与结论

中国与韩国药物非临床研究质量管理规范的比较

目的:寻找中国与韩国药物非临床研究质量管理规范(GLP)的共同点和差异,比较各方GLP的优势,提出发展和完善我国GLP的建议。方法:采用文献法及比较法,结合我国GLP现状,详细分析两国GLP的内容和发展现状。结果:两国GLP整体内容基本一致,特别在实验设施及仪器管理、供试品及对照物、标准操作规程等方面相差不大,但在管理体系、定义及解析、组织机构和人员、工作人员理念及GLP认证检查等方面有差异。结论:我国GLP机构有必要导入毒性试验管理软件及多地点试验概念,并需要加强动物伦理及保护方面的措施。

药物非临床研究质量管理规范(GLP)概述

1 GLP的国内外发展历史及现状 对于药品安全性的关注始于20世纪60年代，由于服用沙利度胺（thalidomide）导致的“海豹肢”畸胎药害事件震惊了世界，引起各国的重视。最早直接对药物的非临床安全性研究进行立法的国家是美国，20世纪70年代早期，美国食品药品管理局（FDA）对全美国从事药物安全性评价研究的40多个实验室进行了调查，结果发现很多实验室对实验过程的管理存在问题，甚至有故意造假情况。FDA针对这些问题决定加强该类实验室的管理，于1976年颁布了GLP法规草案，并于1979年6月20日生效执行，规定对于此后不符合GLP标准的实验室出具的药物非临床安全性研究资料不予承认。

抗菌药物非临床研究的考虑

本文结合审评中的一些实例,介绍抗菌药物非临床研究设计的考虑,期望对药物研发提供参考。

药物非临床研究机构中的质量保证部门

我国颁布的《药物非临床研究质量管理规范》明确规定“非临床安全性评价研究机构应设立独立的质量保证部门”，并要求在药物安全性研究过程中必须接受质量保证部门（Quality Assurance Unit，QAU）独立的监督与检查。因此。

《药物非临床研究质量管理规范》知识简介

新药研发必须经过一系列严格、科学的实验检验,所研制的药品必须符合安全、有效和质量可控的原则。药物安全性评价的目的就是对新药可能对人体健康造成的危害和危害程度进行评价,工作范围包括单次给药毒性试验、反复给药毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒动学试验、安全性药理评价,以及与评价药物安全性有关的其他试验。我国法律规定,药物非临床研究安全性评价机构应建立完善的组织管理体系,各部门应配备专业人员。安全性评价机构的建设包括硬件(如试验场地、设施、仪器设备)和软件(包括工作人员培训、操作规程和检查规程)建设。同时,国家食品药品监督管理局还推行了对药物非临床研究安全性评价机构的认证工作。随着各项法律法规的健全,我国对药物研究的监管也将进一步加强。

浅谈《中国药典》药材与饮片毒性的非临床研究与评价

通过对中药中毒原因的浅析及对《中国药典》药材及饮片毒性分类存在缺陷的分析,简要论述了《中国药典》药材与饮片毒性的非临床研究与评价的必要性,并对其非临床研究与评价的内容等进行了探讨,指出《中国药典》药材与饮片毒性的非临床研究与评价对科学制定毒性分级标准、规范管理使用药材及饮片具有重要意义。

以非临床研究为起点的中药上市后研究方法的探索

随着中药产业的发展，已上市中药的品种和剂型逐渐增多，中成药广泛应用于临床并在我国医疗健康体系中发挥着重要作用。近年来，随着我国药品不良反应监测体系的不断完善，中成药安全性的报道也日益增多，因此，尝试建立符合中药特点的安全性评价方法是客观认识评价上市后中药安全性、提高公众安全用药水平亟待解决的问题。

浅谈药物非临床研究机构中的质量保证部门

国家食品药品监督管理局第2号令《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)的颁布,很大程度上保障了药品非临床研究质量的管理规范,使非临床研究工作有章可循、紧密配合;保障了实验数据和结论的可靠性、科学性及重复性。质量保证部门(QAU)是实施GLP的核心和关键,本文对QAU的组成、要求及职能进行浅论,以期更多的研究人员对QAU有所了解。

药物非临床研究常规检测指标与计算机系统直连

药物非临床研究中常用检验检测数据与计算机系统无缝直连,对研究资料的保真性,不易更改性,减轻工作量,资料存储都显示出其计算机信息系统的优越性。

QAU对非临床研究的分阶段检查

在GLP规范中叙述的质量保证部门(QAU)职责规定,QAU将定期检查每项非临床实验研究的每一阶段。然而在这些规范中没有给“阶段”下定义,因此,本文介绍国外常用的分阶段检查方法。 一、关键阶段 由于对规范的解释有不同。许多单位用一种更普通的方法,使用适用于大多数的非临床研究阶段的识别号。例如,某些非临床实验室用下列4类: