非酒精性脂肪性肝炎创新药物非临床药效学研究的思考

有效性研究与评价是目前非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物研发中的关键问题。第1个NASH治疗药物Resmetirom基于病理学的替代终点获批上市,而多个NASH临床试验因未能达到肝组织学替代终点而中止。基于NASH的肝病理特征(气球样变性、小叶炎症、纤维化)设置非临床药效学评价指标,全面有效地开展非临床药效学评价是NASH适应证药物研发向前推进的重要保障。本文结合NASH治疗药物临床试验情况、NASH病理特点、疾病动物模型,探讨全面有效地开展NASH非临床药效学研究的必要性和可行性,以期为后续NASH药物研发的高质量发展提供帮助。

非酒精性脂肪性肝炎治疗药物非临床药效学研究与评价的思考

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发病机制及病理表现复杂,尚没有动物模型能完整反映其不同阶段的临床病理进程。NASH治疗药物的非临床研究常出现有效性证据不足、不良反应难以接受,以及风险获益评估不足以支持进入下一研究阶段等问题。本文就目前NASH治疗药物非临床药效学研究中有必要关注的问题,从评价视角进行了思考。

探索用于非临床药效学研究的半抗原诱导小鼠特应性皮炎模型

特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,临床表现多样且难以治愈。目前多种治疗AD候选药物进入研发管线,为AD药物临床开发提供技术规范,国家药品监督管理局药品审评中心于2022年11月发布了《AD治疗药物临床试验技术指导原则》(征求意见稿)。非临床药效评价是受试药物进入临床试验前的重要研究内容,噁唑酮(oxazolone, OXA)和2,4-二硝基氟苯(2,4-dinitrofluorobenzene, DNFB)诱导的特应性皮炎小鼠模型是最常用的经典半抗原诱导AD小鼠模型,但在已有报道中,半抗原剂量、致敏部位、攻击次数和皮损严重程度评估方法都存在差异。本研究根据特应性皮炎患者病程和病理表现,结合AD治疗药物临床试验药效学评价要点构建AD小鼠模型,系统考察并比较不同构建方案(致敏部位、半抗原剂量和攻击次数等)与皮损指标间的关系,探索OXA和DNFB两种经典半抗原诱导AD小鼠的病变过程、模型强度和特点,为治疗AD候选药物的非临床药效学研究提供方法学依据。所有动物实验均经过中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所实验动物管理与动物福利委员会批准(批准号:00007782和00007784)。

肌萎缩性侧索硬化症非临床药效学评价体系的探索

肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是运动神经元病的最常见类型,其发病机制尚不明确。近年来,对于ALS遗传基础的研究进展促进了各种ALS疾病模型的出现和发展,为ALS相关药物及治疗方法的筛选提供了多种选择。本综述主要介绍肌萎缩性侧索硬化症的相关研究进展,对典型的非临床动物模型药物筛选评价体系进行归纳,包括转基因动物模型、基因敲除动物模型及自然发病动物模型,总结了规范化ALS非临床研究需要注意的问题,并对系统性规范化的非临床药效学研究方案提出建议。