浅谈临床与非临床试验的标准操作规程

标准操作规程(SOP,即Standard Operation Procedure)就是将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的格式描述出来,用来指导和规范日常的各项工作。文章分别介绍了临床与非临床试验的SOP。

哥台滴眼液非临床试验的研究

哥台滴眼液是第三代喹诺酮类抗菌药，本品通过抑制细菌的DNA旋转酶起杀菌作用，对肠杆菌科细菌如大肠菌、志贺菌属、克雷伯菌属、变形杆菌属、肠杆菌属等具有较高的抗菌活性；流感杆菌、淋球菌等对本品亦呈现高度敏感；对不动杆菌、绿脓杆菌等假单胞菌属、葡萄球菌属和肺炎球菌、溶血性链球菌等具有一定的抗菌作用。

三臂非劣效临床试验基于干预依从性的效应估计方法

目的临床试验中干预不依从问题通常无法避免,分析方法不当会导致结果偏倚,非劣效研究尤其如此。本研究针对三臂非劣效临床试验,建立Bayes因果模型,实现对干预依从人群的效应估计。方法基于主分层思想,按依从性类型将试验人群分层,从而转化为不同依从性人群的结局混合分布识别问题。通过构建Bayes模型和使用DA(data augmentation)算法,实现结局参数后验分布估计和统计推断。通过模拟研究,比较本研究提出方法与传统的意向性治疗(intention-to-treat,ITT)、遵循研究方案(per-protocol,PP)及实际接受治疗(as-treated,AT)分析的统计性能。结果当依从类型与结局相关时,传统的ITT、PP及AT分析均存在较大偏倚;本研究提出方法在依从类型与结局相关和不相关两种情况下,均能够将偏倚控制在较小的范围。结论对于存在较严重干预不依从问题的非劣效临床试验,本研究提出方法较传统分析可以更好地控制分析偏倚。

试论药物非临床生殖毒性试验中的真实性、规范性、科学性和创新性

实验人员、设施、设备、仪器、技术和技巧等要素,是开展药物非临床生殖毒性研究的必要条件,其间的真实性、规范性、科学性和创新性,才是成功开展研究的重要保证。这4个概念彼此独立,交相映衬,互为支撑。真实性是药物非临床生殖毒性研究的根本,科学性是灵魂,规范性是实现真实性和科学性的保障,创新性需要立足于真实性,通过规范性和科学性两方面的验证,才能可靠且具有活力,这也许是创新性的成功之路。

浅谈非随机对照试验在中医临床研究中的应用

随机对照试验（randomized control test，RCT）在判断干预措施效应的真实程度上，较其它类型的研究设计能提供更强的论证强度，是目前国际上公认的、评价干预措施是否有效的金标准。基于随机对照试验方法的科学性，它不仅适用于西医药干预措施的疗效评价，同样也适用于中医药干预措施的临床疗效评价，因而受到越来越多的中医临床科研工作者的重视。但我们也应认识到，非随机对照试验（non—randomized control trial，non—RCT）对于各级证据均主要源于临床实践的中医药学，以及有着大量非盲法、非随机化临床试验的中医药和中西医结合临床研究，也有着重要的、特殊的意义。

两阶段设计在医疗器械非随机临床试验中的应用

目的介绍两阶段设计的概念、使用流程和注意事项,并以某外周血管支架临床试验为例介绍其在医疗器械非随机临床试验中的应用。方法基于倾向性评分的两阶段设计能使医疗器械非随机临床试验满足随机化和前瞻性的原则。我们以某外周血管支架的非劣效试验为例,介绍两阶段设计的流程和细节。结果两阶段设计解决了非随机临床试验由于非随机所带来的可能的研究偏倚及倾向性评分方法使用过程中的主观不确定性,实现了对随机临床试验的模拟,从而保障了非随机临床试验研究设计和统计分析的客观性和前瞻性。结论两阶段设计能够增加临床试验的可行性,整合高质量的外部数据,缩短试验周期,提高试验效率,最终得到可靠的结论,具有较大的推广价值。

多个连续性共同终点非劣效临床试验的样本量估计

目的针对多个以连续性正态分布变量作为共同终点的非劣效临床试验,探讨保护全局把握度的样本量估计方法。方法在阐明优效性临床试验多个连续性共同终点样本量估计的理论基础上,扩展提出了关于非劣效临床试验多个连续分布共同终点的样本量估计方法。结合临床麻醉学中一个重复测量终点非劣效临床试验的实际案例,基于其预试验的相关结果,在不同的I类错误水平、各重复测量间不同的相关系数、不同的非劣效界值设定下,估计了满足一定的全局把握度(例如80%)的样本量,并借助Monte-Carlo模拟方法对估计结果进行验证。结果本文介绍的非劣效临床试验多个连续性正态分布共同终点的样本量估计方法具有严密的统计理论基础,表明能较好的保护全局把握度,结合实际案例进行的样本量估计结果模拟研究验证了方法的正确性。结论本文为非劣效临床试验多个连续分布共同终点的样本量估计提供了方法学支持,具有较强的实用价值。

非治疗性临床试验的伦理考量——基于2020版GCP的探讨

2020版《药物临床试验质量管理规范》中出现了"非治疗性临床试验"的概念,并明确要求应当特别关注非治疗性临床试验在伦理审查和知情同意过程中的伦理问题。在以注册为目的的药物临床试验中,非治疗性临床试验主要涉及Ⅰ期临床试验和生物等效性试验。从伦理审查的角度,梳理并分析了与治疗性临床试验相比,非治疗性临床试验在风险与受益、受试者招募、知情同意、无知情同意能力受试人群四个方面存在的不同的伦理考量,以期为伦理委员会准确把握非治疗性临床试验的伦理审查要点提供参考。

论“非法人体试验罪”的设立

人体试验造成被试者死亡或伤残的情形屡见不鲜,但相关法规很不健全。从主、客观统一的角度出发,结合生命伦理原则及对人体试验的宽容和法益保护平衡原则,建议确定以下三种行为构成非法人体试验罪:未通过试验前的审批或者以欺骗的方法获得审批的,无论其是否取得被试者的同意,只要造成了轻伤以上的结果或者将被试者陷于异常危险之中的;已经通过人体试验的审批,也取得了被试者同意,但损害结果超出了被试者同意的范围,且造成了被试者重伤或者死亡的,该超出的结果为试验人应该预见而没有预见到的;已经通过人体试验的审批,但未取得被试者同意,造成被试者重伤或者死亡结果的。

新型膝关节假体应用于人工膝关节置换的安全性和有效性：前瞻性、随机、阳性平行对照、非劣效性临床试验

背景:人工膝关节假体置换逐渐成为治疗终末期膝关节疾病的主要手段。然而,目前中国临床应用的人工膝关节假体多为国外进口产品,价格昂贵,同时由于人种差异,这些根据西方人解剖设计的假体也无法满足东方人需要。目的:观察新型膝关节假体应用于人工膝关节置换的安全性和有效性。方法:研究为前瞻性、单中心、随机、阳性平行对照、非劣效性临床试验,在中国湖北省,十堰市太和医院完成。招募需要进行膝关节置换的膝关节疾病患者72例,采用区组随机化方法按1∶1的分配比例进行分组,其中试验组和对照组各36例,分别采用武汉医佳宝生物材料有限公司的新研制的膝关节假体及已获得CFDA批准的北京爱康宜诚医疗器材有限公司的膝关节假体进行人工膝关节置换,随访12个月。试验的主要观察指标为置换后12个月(±15 d)膝关节HSS评分的优良率,以评价膝关节功能恢复情况;试验的次要观察指标为置换后12个月患者的生存率,置换前、置换后2周(±5 d)、6周(±15 d)、3个月(±15 d)、6个月(±15 d)、12个月(±15 d)膝关节正侧位X射线形态,置换后2周(±5 d)、6周(±15 d)、3个月(±15 d)、6个月(±15 d)、12个月(±15 d)的不良反应发生率及各种类型不良反应与植入膝关节假体的相关性。试验已在北美临床试验注册中心注册(NCT03184129),并经中国十堰市太和医院伦理委员会批准(2016第(34)号)。研究符合世界医学会制定的《赫尔辛基宣言》的要求。参与者本人对治疗方案和过程均知情同意,并签署知情同意书。讨论:试验于2017年2月开始招募对象,预计2017年9月完成招募,2018年11月完成数据分析。中国武汉医佳宝生物材料有限公司根据中国人膝关节解剖特点,研发出的一套全新的以钴铬钼合金和高交联聚乙烯为主要材料的人工膝关节假体系统,该系统选用钴铬钼对高交联聚乙烯作为活动摩擦界面,具有更加优越的耐磨性能。试验希望验证新型膝关节假体进行人工膝关节置换的有效性及安全性。

非劣效性临床试验的应用和注意点(二)——美国食品和药物管理局(FDA)行业指南草案总结

总结美国食品和药物管理局(FDA)非劣效性行业指南草案要点,着重介绍了非劣效性试验在临床医药研发中需要考虑的问题,包括但不限于非劣效性界值的设定,既往研究活性对照疗效的定量和非劣效性统计分析方法,并对该草案的改善提出建议和期待。

非劣效性临床试验的应用和注意点(一)——美国食品和药物管理局(FDA)行业指南草案总结

本文总结了美国食品和药物管理局(FDA)非劣效性行业指南草案要点,着重介绍了非劣效性试验在临床医药研发中需要考虑的问题,包括但不限于非劣效性界值的设定,既往研究活性对照疗效的定量和非劣效性统计分析方法,并对该草案的改善提出建议和期待。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类降糖药物致骨代谢异常非临床和临床安全相关性分析

骨代谢相关的不良反应是钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂类降糖药物临床应用中常见的问题,严重制约其开发和临床应用。通过查阅美国FDA官网中已批准上市的SGLT2抑制剂类降糖药物公开的非临床研究数据,收集比较动物骨密度降低、骨强度下降、体重减轻及钙代谢异常等不良反应,并与其临床应用中骨折和截肢风险等骨代谢相关安全性数据进行关联分析,发现该类药物非临床毒理研究中观察到的与骨质增生、钙稳态失衡和骨转换标志物变化相关的骨流失发生,与临床研究中较少的骨折发生率存在一定的差异。该差异的产生可能是由于人与动物骨组织敏感性差异或临床观察终点的局限性所致,提示临床试验期间应在获得更多临床安全性数据之前,充分考虑SGLT2抑制剂类降糖药物潜在的不良反应风险,纳入风险控制计划,综合评价该类药物非临床研究对临床风险的提示作用,以便在药物研发早期改善药物结构、合理制定药物剂量或终止药物开发,从而优化药物开发路径,预防或降低毒性,降低药物开发风险,为药物临床安全性提供证据。本文以期为后续开发的SGLT2抑制剂类降糖药物非临床骨代谢安全性评价和临床风险控制措施的制订提供参考和借鉴。

临床试验中受试者知情同意权的保护——以美国C.E.A诉临床试验研究人员案为例

在医学人体试验的过程中,研究者对受试者负有一种关爱责任,其直接体现在研究者要尊重患者的知情同意权,向受试者告知其病情、试验的研究背景、研究的目的和方法、受试者有随时退出临床试验的权利等等。文章通过对美国C.E.A诉临床试验研究人员案的详细介绍,指出在任何情况下,研究人员都不能将科学研究的利益置于受试者的生命健康利益之上,且都应当履行详尽的告知义务,以最大限度地保证受试者的权益。

液体创口贴用于轻度烧烫伤创面保护的临床研究

目的研究液体创口贴用于体表轻度烧烫伤创面保护的临床使用安全性和有效性。方法本研究为非劣效临床试验,分别在两家医院进行受试者的招募,受试者均为临床确诊的轻度烧烫伤患者,共72例,随机分为两组,试验组使用未上市液体创口贴产品,对照组使用已上市液体创口贴产品。干预时间为7~14天,观察并记录损伤创面基本情况、创面面积,并对创面的愈合率进行统计分析。结果在临床干预7~14天后,试验组中脱落1例,对照组无效1例,试验组总有效率均为100.0%,对照组的总有效率为97.2%。且两组均无不良事件的发生。经临床统计学分析,试验组的有效性与对照组相比具有非劣性。结论未上市的液体创口贴用于体表轻度烧烫伤创面的保护,安全有效。

液体创口贴用于皮肤损伤创面保护的临床研究

目的研究液体创口贴用于体表皮肤损伤创面保护的临床使用安全性和有效性。方法本研究为非劣效临床试验,分别在两家医院进行受试者的招募,受试者均为临床确诊的皮肤损伤患者,共72例,随机分为两组,试验组使用未上市液体创口贴产品,对照组使用已上市液体创口贴产品。干预时间为7~14d,观察并记录损伤创面基本情况、创面面积,并对创面的愈合率进行统计分析。结果在临床干预7~14d后,对照组中脱落1例,试验组与对照组的总有效率均为100. 0%,且两组均无不良事件的发生。经临床统计学分析,试验组的有效性与对照组相比具有非劣性。结论未上市的液体创口贴用于体表皮肤损伤创面的保护,安全有效。

重视新药非临床安全性试验中供试品的检测

本文探讨了新药非临床安全性试验中供试品检测的相关内容,以便得到可靠的新药非临床安全性试验数据。

赛肤润对糖尿病皮肤瘙痒症作用效果的非随机对照临床试验

目的：了解赛肤润是否能改善糖尿病皮肤瘙痒患者的皮肤瘙痒症状及作用程度。方法根据患者自愿的原则将221例研究对象进行分组。将其分为赛肤润组（涂抹赛肤润）、炉甘石组（涂抹炉甘石）、对照组共3组。结果建立广义估计方程，以对照组为参照时，可得赛肤润组、炉甘石组β值分别为2.20、1.29，差异有统计学意义（P＜0.01），疗效分别为对照组的9.03（OR=e2.20）、3.63（OR=e1.29）倍，说明赛肤润与炉甘石的疗效均优于对照组；以炉甘石组为参照时，可得赛肤润组、对照组β值分别为0.91、-1.29，差异有统计学意义（P＜0.01），疗效分别为炉甘石组的2.48（OR=e0.91）、0.28（OR=e-1.29）倍，说明赛肤润的疗效优于炉甘石。结论赛肤润治疗糖尿病皮肤瘙痒症有效；其治疗效果比炉甘石洗剂治疗效果好。

幽门螺杆菌非临床研究试验的评价和思考

根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,简称HP)可以明显减低消化性溃疡复发率或使溃疡愈合是被普遍认可的事实,随着对HP研究的深入,认知评判非临床药效学HP试验结果的意义和研究价值逐渐清晰,在研究新药(包括化学药品、中药和天然药物)作用特点、支持临床试验方案设计等方面具有突出意义,众多HP非临床试验研究报道反映的问题值得在新药评价中关注和思考。

非注册类临床试验用于药品注册审评的几点思考

近年来,我国细胞治疗技术发展迅速,临床试验的数量和规模呈爆发式增长,很多研究机构或企业通过第三类医疗技术相关的非注册类临床试验积累了大量的人体研究数据。如何在提交新药研究申请(IND)时充分利用这些临床研究数据,是临床试验监管部门和制药企业共同关注的问题。在本文中我们从工艺稳定性、临床试验的合规性、试验数据质量等角度,讨论上述非注册类临床试验的研究数据在用于新药上市审评时应注意的问题,以期为规范和完善细胞治疗产品的申报注册和管理模式提供参考。