新型非核苷类逆转录酶抑制药——依曲韦林

依曲韦林,商品名为＂Intelence＂,由Janssen-Ortho强生公司子公司Tibotec公司提出上市申请,于2008年1月18日通过优先审批程序获得FDA批准,用于联用其他抗逆转录病毒药物治疗已经接受抗逆转录病毒疗法治疗,且具病毒复制,病毒株已对一种非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）或其他抗逆病毒药物耐药的成人艾滋病毒感染患者。

非核苷类逆转录酶抑制剂在抗HIV-1中的作用

目的 阐述非核苷类逆转录酶 (RT)抑制剂的性质、特点和在治疗HIV 1感染中的作用。方法 参阅相关文献对其进行综述。结果与结论 非核苷类RT抑制剂是一大类化学结构各异的化合物 ,它们结合于RT上一个非底物结合的变构部位 ,使RT失去活性。从天然化合物中寻找新的非核苷类RT抑制剂是一条治疗HIV

以蛋白酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂为主的方案治疗HIV/HCV合并感染患者的临床疗效比较

目的 比较以蛋白酶抑制剂（PIs）或非核甘类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）为主的方案治疗HIV/HCV合并感染患者的临床疗效.方法 将CD4＋T淋巴细胞≤350/mm3的100例HIV/HCV合并感染患者随机分为2组,每组各50例,分别接受以PIs或NNRTIs为主的方案治疗,观察CD4＋ T淋巴细胞计数和HIV RNA载量等指标的变化.结果 治疗后两组患者的HIV RNA均下降（P＜0.01）,外周血CD4＋T淋巴细胞计数均有不同程度的升高（P＜0.01）,两组比较差异无显著性（P＞0.05）.结论 以PIs或NNRTIs为主的治疗方案治疗HIV/HCV合并感染者均有效.

非核苷类逆转录酶抑制剂的研究进展

目的综述非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)的研究进展。方法对近年来国内外有关文献资料进行分析评述。结果与结论目前有3种非核苷类逆转录酶抑制剂已用于临床治疗,还有多种化合物处于临床试验阶段,有望成为新的治疗药物, 对各类非核苷类逆转录酶抑制剂的构效关系的研究为新的药物发现提供了基础。

抗耐药性HIV非核苷类逆转录酶抑制剂的研究进展

从酶与抑制剂复合物的晶体结构入手,概述非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)产生耐药性的机制、抗耐药性药物的结构特点以及新一代NNRTI类药物二芳基取代嘧啶(DAPY)类似物的设计和最新研究进展。指出抑制剂分子结构的柔韧性、与结合位点的作用方式和空间构象对抗突变活性起关键作用,将药物化学的基本原理与现代分子模拟技术相结合,开展多学科合作是研发新药的发展趋势和有效途径。

基于逆转录酶结构和耐药突变的新型非核苷类逆转录酶抑制剂研究进展

为了应对艾滋病治疗过程中严重的耐药性问题,开发新型抗耐药性非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)势在必行。本文通过分析2015~2018年文献报道的新型抗耐药性NNRTI的代表性实例,探讨了抗耐药性NNRTI与逆转录酶的结合模式,并讨论了药物化学策略在发现和优化新型抗HIV-1药物中的作用。本文指出基于逆转录酶晶体结构信息的药物化学策略是快速发现具有新结构的NNRTI的有效途径,前期构效关系研究能为后续的药物开发提供一定的支持。

非核苷类逆转录酶抑制剂在艾滋病中的应用

系统介绍非核苷类逆转录酶抑制剂在艾滋病中应用的基础与进展。

美国FDA批准第4个HIV非核苷类逆转录酶抑制剂依曲韦林（Etravirine,TNC-125J上市

近日美国FDA首次批准强生公司属下的Tibotec公司所研制的HIV非核苷类逆转录酶抑制剂依曲韦林（Etravirine，TNC-125）上市，商品名为INTELENCE＆#8482，制剂为口服片剂，每片100mg，用于治疗曾用抗逆转录病毒药物治疗过，并对HIV非核苷类逆转录酶抑制剂和其他抗逆转录病毒药物产生耐药性的成年HIV感染者，与其他抗逆转录病毒药物合用，日剂量200mg，进餐时服用，最常见的不良反应为嗜睡、皮疹和呕吐等。

FDA批准首个非核苷类逆转录酶抑制剂etravirine

FDA最近快速批准了Tibotec Pharmaceuticals公司的抗HIV药物—首个非核苷类逆转录酶抑制剂etravirin片剂（Intelence）。本品对于那些对常规非核苷类逆转录酶抑制剂和其他抗逆转录病毒药物抵抗的HIV成年患者具有抗病毒活性。

非核苷类逆转录酶抑制剂Etravirine

Etravirlne（曾用代号：R-165335，TMC-125）的化学名为：“晦基-5-溴-2-（4-氰酚胺）嘧啶4氧]-3，5-二甲基苄腈。化学结构式如下：

2015年广东省抗病毒治疗失败艾滋病患者非核苷类逆转录酶抑制剂耐药相关基因突变分析

目的 了解广东省2015年抗病毒治疗失败的艾滋病患者非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）耐药相关基因突变的流行情况及特点.方法 连续收集2015年1月至12月广东省艾滋病诊疗控制中心收治的广东省（除深圳）抗病毒治疗1年以上且病毒载量〉1000拷贝/mL患者的血浆样本.用实验室自建方法扩增获得612条HIV-1基因片段.构建系统进化树确定基因亚型,提交美国斯坦福大学HIV-1耐药数据库获得与NNRTIs耐药相关的突变位点,分析NNRTIs耐药情况,相关耐药突变与患者基线CD4＋T淋巴细胞计数、传播途径、抗HIV治疗方案和病毒基因型之间的关系.采用SPSS17.0软件对数据进行分析.结果 612例病毒抑制失败患者中,与NNRTs相关的耐药突变位点以K103（26.80%）、Y181（14.71%）、V179（13.73%）、G190（11.44%）和V106（10.62%）为主.310例（50.65%）患者对NNRTIs的敏感性发生变化,其中对奈韦拉平（NVP）的高度耐药率（49.51%）高于依非韦伦（EFV,43.14%）、依曲韦林（ETR,5.56%）和利匹韦林（RPV,12.25%）,差异具有统计学意义（χ2=5.00、296.3和198.0,P值〈0.05）;基线CD4＋T淋巴细胞计数〉200个/μL的患者耐药发生率低于〈200个/μL患者（χ2=17.93,P〈0.01）;静脉注射毒品患者耐药发生率低于性传播患者（χ2=44.21,P〈0.01）;含NVP治疗方案的耐药发生率高于含EFV治疗方案人群（χ2=8.93,P〈0.01）;CRF01_AE型患者耐药发生率高于CRF07_BC和CRF08_BC型患者（χ2=8.46和8.47,P〈0.01）.结论 建议对基线CD4＋T淋巴细胞计数较高及静脉注射毒品人群加强随访和依从性教育,合并肝脏疾病患者应避免使用含NVP的治疗方案.

非核苷类逆转录酶抑制剂抗HIV活性与其分子结构的关系

目的:研究非核苷类逆转录酶抑制剂的电子结构与其抑制HIV病毒活性的关系。方法:应用分子力学MM+方法,半经验量子化学MNDO法计算了24个奈韦拉平(nevirapine)类似物的优势构象和电子结构,讨论这类药物的电子结构与其抑制HIV病毒活性的关系。结果:得到其抑制HIV活性与电子结构的定量构效关系方程:pIC_(50)=6.101-53.669Q_4+15.980Q_7+0.259TA。结果还表明:这类药物抑制HIV病毒活性与药物分子4号位和7号位上的净电荷Q_4和Q_7有关,分子结构上的4号与7号位是药物作用的活性中心,而分子的扭转角则让分子活性中心处于更适合于与分子结合的位置上,从而产生抑制HIV的活性。结论:所得到的定量构效关系能预测该类化合物的活性,分子中的7号位N和4号位C原子是药物分子的活性中心。

二芳基胺类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂研究进展

开发新型具有高效抗耐药性及良好药动学性质的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)依然是目前抗艾滋病药物研究领域迫切需要解决的科研问题。NNRTIs呈现结构多样性,但是其药效团却具有很大的相似性,不同类型的NNRTIs分子中往往存在共同或相近的骨架体系———优势结构。近年来被广泛研究的二芳基嘧啶类、二苯基唑类和"杂环-NH-取代苯"类NNRTIs分子中均存在二芳基胺(U-Het-NH-PhX)这一优势结构,虽然这3类抑制剂研发过程不同,但它们的研发历程对以优势结构为导向的NNRTIs骨架变换及取代基优化具有重要的指导意义。本文综述了含有二芳基胺优势结构的NNRTIs的研究进展。

非核苷类逆转录酶抑制剂的研究XVⅢ：4-烯丙基和4-叠氮基取代的三嗪类化合物的合成及抗HIV活性(英文)

在已有工作基础上,基于分子对接设计合成了8个新的4-烯丙基取代和4-叠氮基取代的二芳基三嗪类衍生物。抗HIV-1活性的测试结果表明所有新化合物均具有抗HIV-1活性。其中化合物7c不仅抑制HIV-1野生株的复制(IC50=0.034μmol·L-1,SI=6475),且对Y181C和K103C双突变酶显示出较强的抑制活性,其IC50值为9.39μmol·L-1,高于奈韦拉平。

二甲苯酮类非核苷类逆转录酶抑制剂的体外抗HIV-1活性

本文评价了5个二甲苯酮类非核苷类逆转录酶抑制剂(DY1203、DY1204、DY1119、DY1208和DY1209)的体外抗HIV-1药效学。采用MTT法检测了5个化合物对人T淋巴细胞系(C8166、MT-4、H9)和PBMC的毒性作用;p24抗原ELISA方法测定了化合物对1株HIV-1实验株、4株耐药株和3株临床株的抗病毒活性;HIV逆转录酶试剂盒检测了化合物体外对HIV-1重组逆转录酶的抑制活性。结果表明,5个化合物中,DY1203和DY1204对不同细胞的毒性均很小(CC50>200μg·m L-1)。DY1119、DY1208和DY1209具有显著的抗病毒活性,对实验株HIV-1IIIB、NRTI耐药株HIV-174V、PI耐药株HIV-1RF/V82F/184V、FI耐药株HIV-1NL4-3 gp41(36G)N42S和临床分离株(HIV-1KM018、HIV-1TC-1、HIV-1Wan)均有很强的抑制作用,而NNRTI耐药株HIV-1A17对其有不同程度耐药。5个化合物对HIV-1重组逆转录酶有不同程度的抑制效应,其中DY1208有显著的抗HIV-1活性和较高的治疗指数,安全性高,有望成为新的抗HIV-1先导化合物。

HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂药效团模型构建及新抑制剂的搜索

【目的】构建I型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)非核苷类逆转录酶抑制剂(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)的药效团模型,通过对中药化学数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD)的搜索,在中药中寻找新型抗耐药的NNRTIs。【方法】从已知的NNRTIs与逆转录酶复合物的晶体结构出发,通过构象分析和药效团识别等方法,构建NNRTIs的药效团模型并检验其可靠性;基于药效团模型对TCMD进行数据库搜索,发现新型潜在的NNRTIs。【结果】从PDB中检索出2010年至2014年RT与NNRTIs复合物的晶体结构30个,从中抽提出其活性配体,建立了一个包含30个活性配体的小分子数据库;通过对上市药物TMC278和TMC125及高活性抑制剂DJZ的构象叠合和药效特征基团分析构建了新的NNRTIs药效团模型,该模型包含了5个药效特征基团;以符合这5个药效特征基团中任意4个为条件,在活性配体小分子数据库中验证性搜索出18个化合物,检出率为60.0%;基于五点药效团模型对TCMD进行数据库搜索得到272个化合物。【结论】以TMC278、TMC125和DJZ构建的五点药效团模型,以符合其中任意4个为条件,在活性配体小分子数据库中的检出率达到60.0%,表明所建药效团模型是可靠的。

DABO类非核苷类逆转录酶抑制剂分子设计及合成

基于非核苷类逆转录酶抑制剂DABO类似物的构效关系,设计了4个新的DABO类化合物,并采用微波催化的方法进行了合成,最后通过1H NMR,13C NMR及IR对目标分子进行了结构表征.