非甾体类孕酮受体配体构效关系的研究进展

孕酮受体配体(PRLs)通过孕酮受体介导发挥作用,有广泛的妇科疾病治疗前景。目前临床用药多为甾体类,不良反应多,临床应用极为有限。非甾体类PRLs具有高度的受体和组织选择性,有望降低不良反应,扩大其在临床上的应用。文中分类综述近年来非甾体类PRLs的研发进展,其中包括吲唑类、哒嗪类、苯并吡喃并喹啉类、苯并嗯嗪类、吲哚类、苯并咪唑和苯并噻唑类、氢化喹啉、吡唑类、二氮革类、苯并吲哚及萘并呋喃类化合物。

非甾体类孕酮受体激动剂5-亚苄基-1,2-二氢-5H-苯并吡喃并[3,4-f]喹啉衍生物三维定量构效关系

目的 建立非甾体类孕酮受体激动剂5-亚苄基-1,2-二氢-5H-苯并吡喃并[3,4-f]喹啉衍生物的三维 定量构效模型,为设计高效的非甾体类孕酮受体激动剂提供理论依据。方法 利用比较分子力场分析方法,建 立31个非甾体类5-亚苄基类取代-1,2-二氢-5H-苯并吡喃并[3,4-f]喹啉人体内孕酮受体激动剂三维定量构效 模型。结果 该模型的交叉验证相关系数q2=0.780,非交叉验证相关系数R2=0.983,标准误SE=0.092,F =157.531。用此模型预测了3个非甾体类孕酮受体激动剂的活性,结果与实验值相符。结论 该模型具有较 好的预测能力,可为非甾体类孕酮受体激动剂的结构优化提供理论指导。

新型非甾体类孕酮受体调节剂的合成与表征

以2-氨基-5-溴苯乙酮为起始原料,经格氏加成,N,N-羰基二咪唑闭环,Suzuki偶联,氰基取代,硼氢化氧化和高温脱除叔丁氧羰基6步反应合成得到一种新的化合物5-(1-H-2,4-二氢-4-甲基-4-(3-羟基)-2-氧苯并[d][1,3]噁嗪-6-基)-1-H-吡咯-2-氰基,进而甲基化得到5-(1-H-2,4-二氢-4-甲基-4-(3-羟基)-2-氧苯并[d][1,3]噁嗪-6-基)-1-甲基-吡咯-2-氰基。采用核磁氢谱、红外、质谱测试技术,对各中间体及目标物的结构分别进行表征。分析了新合成的化合物吡咯环上N-甲基化反应的机理,结果表明,N,N-二甲基甲酰胺和固体无机碱碳酸钾的组合可以选择性地对吡咯环上的N进行甲基化。

非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂治疗糖尿病肾病的研究进展

迄今为止,预防或减缓慢性肾脏疾病(CKD)进展的治疗仍选择有限。糖尿病是引起CKD的主要原因之一。近几十年来,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)一直都是CKD治疗的基石,但仍有相当大比例的CKD患者进展为终末期肾病。盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)提供了进一步减缓肾功能丧失的可能性,而非甾体类MRAs是一类新的药物,旨在满足糖尿病肾病(DKD)患者有效保护肾脏和心脏的医疗需求。本文将探讨非甾体类MRAs治疗DKD的基本原理、药理学及最近发表的试验。

雌孕激素及其受体对卵巢癌的影响

卵巢癌已成为妇科肿瘤死亡的一个重要因素。研究表明雌孕激素及其受体可能与卵巢癌的发生有关,雌激素在卵巢表面上皮细胞(OSE)向肿瘤的转化中起作用,它可能是通过刺激OSE的有丝分裂和抗凋亡作用实现的;孕激素可能不是抗卵巢癌的保护性因子;而雌孕激素受体在卵巢癌组织存在异常表达。因此,研究雌孕激素及其受体与卵巢癌的关系对辅助诊断和治疗卵巢癌有重要的作用。

自然流产蜕膜组织孕激素受体及p53、Bax、Bcl-2蛋白的表达及意义

【目的】通过检测自然流产蜕膜组织孕激素受体(PR)和凋亡相关调控蛋白p53、Bax及Bcl-2的表达,探讨自然流产发病机制。【方法】标本取自在解放军空军总医院妇科就诊要求流产的患者,自然流产组蜕膜标本23例,并以正常早孕蜕膜标本22例为对照组,采用免疫组化SP法检测蜕膜组织PR、p53、Bax及Bcl-2蛋白的表达。【结果】自然流产组蜕膜组织PR及Bcl-2蛋白的表达均明显低于对照组(P<0.01),而p53及Bax蛋白的表达均明显高于对照组(P<0.01)。【结论】蜕膜组织中PR表达减少及凋亡相关调控蛋白p53、Bcl-2及Bax的异常表达在自然流产发病机制中协同发挥作用。

雌孕激素受体和P-糖蛋白在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义

目的 :探讨雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR)和P -糖蛋白 (P gp)在非小细胞肺癌中的表达与预后的关系。方法 :应用S P免疫组化法检测ER、PR和P gp的表达情况。结果 :ER、PR阳性率分别为 4 5 2 %和 4 0 4 % ;腺癌中均为 6 4 7% ,明显高于其他组织类型 ,P <0 0 1。P gp在肺癌组织阳性表达率为 4 0 4 %。ER、PR和P gp的表达与性别、年龄、组织类型、细胞分化水平和TNM临床分期无关 ,P >0 0 5。P gp阴性患者术后 1、3年无瘤生存期明显高于P gp阳性患者 ,P <0 0 1。肺癌组织中P gp与ER和PR的表达具有明显相关性 ,r =0 32 3,P <0 0 5和r =0 30 8,P <0 0 5。结论 :ER和PR不能作为预测肺癌患者预后的指标。P gp可作为临床判断化疗疗效的参考指标及预测肺癌患者预后的指标。ER和P gp均阳性的肺癌患者 ,辅于性激素治疗 ,疗效更好。

米非司酮配伍米索前列醇终止早孕430例分析

米非司酮配伍米索前列醇终止早孕４３０例分析福建医学院附属第二医院妇产科罗湘闽，施琦阳，庄静秋米非司酮（Ｒｕ４８６）是孕酮受体桔抗剂，前列腺素具有很强的子宫收缩作用，两者合用抗早孕，完全流产率９０％以上［１、２］。但前列腺素类药物如ＰＧＯ５、ＯＮＯ８０...

桂枝茯苓胶囊对模型大鼠子宫肌瘤中孕激素受体及子宫平滑肌细胞的影响

目的研究桂枝茯苓胶囊对大鼠子宫肌瘤中孕激素受体(PR)和子宫平滑肌细胞蛋白激酶C(PKC)的影响。方法正常组:14只,肌注0.9%生理盐水0.05 mL(3次/周);造模组:67只,Wistar雌性大鼠注射黄体酮、苯甲酸雌二醇建立子宫肌瘤模型,分别予以桂枝茯苓流浸膏和米非司酮灌胃,用免疫组化法测定药物对各组大鼠子宫平滑肌组织中PR及PKC。结果①用药后表明,PR阳性表达率,桂枝茯苓组较模型组下降显著[(32.25±2.8)%比(75.25±4.1)%,P<0.05],接近正常组水平[(32.25±2.8)%比(28.34±2.4)%,P>0.05]。②PKC细胞膜的活性表达,桂枝茯苓组较模型组下降显著[(21.62±5.23)比(37.24±7.12)fmol·mg-1·min-1,P<0.05],桂枝茯苓组更接近正常组[(21.62±5.23)比(19.31±3.84)fmol·mg-1·min-1,P>0.05]。③PKC细胞质的活性表达,桂枝茯苓组与模型组比较升高明显[(16.50±2.80)比(11.68±4.68)fmol·mg-1·min-1,P<0.05],桂枝茯苓组PKC细胞质的活性升高接近正常组表达[(16.50±2.80)比(15.43±4.59)fmol·mg-1·min-1,P>0.05]。结论桂枝茯苓胶囊显著改善子宫平滑肌细胞的缺氧状态,抑制血管生成,切断子宫平滑肌细胞增殖分化信号传递通道,促使子宫平滑肌细胞的修复,这可能是桂枝茯苓胶囊抑制子宫肌瘤发展的重要机制之一。

子宫内膜异位症中雌、孕激素及其受体基因甲基化的研究进展

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)是育龄期女性的常见病及多发病,主要临床表现是痛经和不孕,复发率较高,并有潜在的恶变风险。EMs是雌激素依赖性疾病,具有孕酮抵抗特性,病灶局部雌、孕激素的合成及与受体的相互作用在EMs的发生和进展中起着十分重要的作用。局部高雌激素环境有利于异位内膜细胞的增殖、迁移、黏附和侵袭,促进EMs的发展甚至恶变;孕酮抵抗可影响子宫内膜容受性,与EMs相关性不孕密切相关。近年研究发现,DNA甲基化在EMs在位内膜和异位病灶雌、孕激素的合成及其受体表达过程中发挥重要的调控作用。了解雌、孕激素及其受体基因甲基化在EMs发生及发展、EMs相关性不孕和EMs恶变中的作用,可为EMs的诊断和药物靶向治疗研究提供依据。

孕激素及其受体与蜕膜化

蜕膜化过程精密且复杂,受到激素、细胞和分子信号之间微妙的相互作用。孕激素是调控蜕膜化和胚胎着床的主要调节因子,在子宫内膜蜕膜化过程中起主导地位。在月经周期分泌晚期(月经周期的第24~28天),孕激素(progestogen)结合孕激素受体(progesterone receptor,PR)刺激子宫内膜蜕膜化标志物催乳素(prolactin,PRL)的合成,介导蜕膜化的发生。在复杂的蜕膜化机制中,孕激素与PR主要为控制上皮细胞增殖获得子宫容受性和刺激基质细胞分化建立妊娠。在流产疾病中,妊娠孕激素及孕激素受体的监测对预测妊娠早期胚胎丢失具有指导意义。本文对孕激素和PR在狭义蜕膜化中的作用及其机制进行综述。

米非司酮配伍米索前列醇用于孕12～27周引产的护理体会

米非司酮为甾体类药物，与孕酮的化学结构相似，与孕酮结合能力强，可阻断孕酮与孕酮受体的结合和孕激素活性的出现。米索前列醇是前列腺的衍生物，可以兴奋子宫肌，有抑制子宫颈胶原合成、扩张和软化子宫颈的作用。我院2003年1月～2008年1月对孕12～27周患者，采用这两种药配伍引产，通过整体化护理，取得了满意效果，现总结如下。

黄体酮治疗先兆性流产的临床疗效观察

目的探讨黄体酮治疗因黄体功能不全而引起的先兆性流产的临床疗效。方法选取2010—2012年在我院门诊治疗的符合条件的先兆性流产患者128例,采用肌肉注射黄体酮注射液治疗,观察临床治疗效果。结果肌肉注射黄体酮注射液治疗因黄体功能不全而引起的先兆性流产的有效率为91.4%,不良反应比较轻,并且发生率较低。结论黄体酮治疗因黄体功能不全而引起的先兆性流产的疗效确切、安全、可靠,可在临床上推广使用。

非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂心肾保护作用的研究进展

螺内酯是第一代盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA),其与性激素有关的不良反应限制了其应用^([1])。依普利酮是螺内酯的衍生物,系第二代MRA,其选择性高,几乎不与雄激素和孕激素受体相互作用,但与盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)的亲和力逊于螺内酯,易致高钾血症^([2])。高钾血症风险以及与激素有关的副作用限制了这两种药物的临床广泛应用。

非奈利酮治疗慢性心力衰竭的研究进展

盐皮质激素受体阻滞剂是治疗慢性心力衰竭的基石药物,但甾体类盐皮质激素受体阻滞剂如螺内酯、依普利酮等却因可能引起高钾血症、肾功能下降等不良反应在临床上的使用受到了限制。新型的非甾体类盐皮质激素受体阻滞剂非奈利酮具有较高的耐受性和选择性,在保证了治疗有效性的同时,具有更好的安全性。现对非奈利酮治疗慢性心力衰竭的研究进展做一综述。

补肾生血方对不孕症分泌中期子宫内膜ER、PR、VEGF及PDGF影响的研究

目的:观察补肾生血方对不孕症患者分泌中期子宫内膜雌激素(ER)、孕激素受体(PR)、血管内皮生成因子 (VEGF)、血小板衍化生长因子(PDGF)表达的影响。方法:对25例不孕症患者以补肾生血方(处方:菟丝子、丹参、覆盆子、蛇 床子、女贞子、当归、枳壳、枸杞子、巴戟天、熟地黄、甘草)治疗,应用免疫组化法,观察治疗前后分泌中期子宫内膜ER、 PR、VEGF及PDGF表达的变化。结果:治疗后ER、PR、VEGF及PDGF在子宫内膜腺上皮及间质细胞的表达明显增强,各项指 标染色强度评分与活疗前比较,差异均有非常显著性意义(P<0．01)。结论:补肾生血方可改善不孕症患者子宫内膜ER、PR的 表达,VEGF、PDGF的表达亦增强,可能与补肾生血方增加了黄体期血管的密度,促进黄体分泌足量的雌激素、孕激素以支持子宫内 膜受体及血管生成因子的生成,使不孕症患者子宫内膜微环境得到改善有关。

米非司酮的临床应用与研究

米非司酮（mifepristone）是由法国Roussel—Uelaf公司于1982年研究合成并应用于临床的抗孕激素甾体类药物，主要为子宫内膜受体水平的孕激素拈抗剂，通过和孕酮受体（PR）结合阻断孕激素发挥作用，在较大剂量时有抗糖皮质激素的作用。早期主要应用于终止早孕、紧急避孕等方面的治疗。随着对其作用机理和临床应用研究地不断拓展，目前在许多妇科疾病和恶性肿瘤的治疗方面得以应用，并引起众多临床医师的重视。本文就米非司酮目前的临床应用状况加以综述。

乳腺良、恶性疾病与血清雌、孕激素及雌孕激素受体的关系

目的探讨血清雌二醇、孕激素及雌、孕激素受体在乳腺各组疾病中的变化及其关系。方法用化学发光免疫法测定282例乳腺疾病及100例健康女性术前血清雌二醇、孕酮,术后用免疫组化法检测130例乳腺疾病及30例正常乳腺组织雌孕激素受体,分析血清雌孕激素及受体与乳腺疾病的关系。结果血雌、孕激素含量在乳腺各组疾病中和对照组比较无显著差异性,年龄<40岁组中血雌二醇含量在乳腺增生症患者中较高,年龄≥40岁组雌二醇、孕酮激素含量在乳腺癌、乳腺纤维腺瘤患者中均较高,差异均有统计学意义。血清雌孕激素含量高及雌孕激素受体阳性率高在乳腺癌患者中较明显,乳腺各组血清雌二醇、孕酮水平较高组和同时其测定雌孕激素受体均阳性及强阳性的患者标本观察,发现乳腺癌雌二醇水平及ER、PR阳性及强阳性例数明显高于其他组。结论雌孕激素受体阳性在乳腺癌患者中较显著,乳腺各组血清雌二醇、孕酮水平较高组和同时其测定雌孕激素受体均阳性及强阳性的患者发现乳腺癌明显高于其他组,在临床上指导早期发现及治疗乳腺癌有重要参考意义。

子宫肉瘤组织中SULT1E1、ERα、ERβ、PRA及PRB的表达

目的:检测硫酸基转移酶(SULT1E1)及雌激素受体(ERα和ERβ)、孕激素受体(PRA和PRB)在子宫肉瘤组织中的表达,并分析其与子宫肉瘤发生、发展的相关性。方法:采用免疫组化法检测子宫内膜间质肉瘤(31例)、子宫平滑肌肉瘤(15例)、良性子宫平滑肌瘤(10例)及相应肌瘤组织包膜外正常肌层(10例)的SULT1E1及ERα和ERβ、PRA和PRB表达。结果:1子宫内膜间质肉瘤、子宫平滑肌肉瘤的SULT1E1蛋白表达阳性率低于正常子宫肌层,差异有统计学意义(均P<0.016 7);2子宫内膜间质肉瘤和子宫平滑肌肉瘤的ERα蛋白表达阳性率低于子宫平滑肌瘤,差异有统计学意义(均P<0.016 7);3子宫平滑肌肉瘤的PRA蛋白表达阳性率低于子宫平滑肌瘤,差异有统计学意义(均P<0.016 7);4子宫内膜间质肉瘤组织中,SULT1E1与ERα、PRA、PRB蛋白之间均呈负相关(rs分别为-0.463,-0.389和-0.421,P分别为0.009,0.031和0.018),SULT1E1与ERβ蛋白之间无线性相关性(rs=0.018,P=0.925);5在子宫内膜间质肉瘤组织中,ERα与PRA、PRB呈正相关(均P<0.01)。结论:子宫肉瘤的发生、发展与子宫肉瘤组织SULT1E1蛋白表达降低或缺失有关;在子宫内膜间质肉瘤组织中SULT1E1的表达与ERα、PRA、PRB表达均呈负相关,提示它们的表达可能与子宫内膜间质肉瘤的发生、发展有关。