非甾体5α-还原酶抑制剂的研究进展

5α 还原酶是将睾酮催化转化为双氢睾酮的关键酶 ,高水平的双氢睾酮会引起许多病理变化。本文综述了几类非甾体 5α 还原酶抑制剂的构效关系和研究进展。

苯氧丁酸类非甾体5α-还原酶抑制剂的设计、合成及活性研究

目的设计合成苯氧丁酸类非甾体5α-还原酶抑制剂,对其进行活性测试。方法以苯基哌嗪哒嗪酮为骨架,引入苯氧丁酸及不同的取代基,设计8个非甾体5α-还原酶抑制剂。以不同取代的苯基哌嗪为原料,与3,6-二氯哒嗪反应制备相应苯基哌嗪哒嗪酮,再与烷基链长度不同的苯氧丁酸乙酯中间体反应得目标化合物。结果所得目标化合物经1H-NMR、MS确认结构,并以非那雄胺为阳性对照药,对其进行体外活性筛选,有7个化合物具有抑制活性。结论活性测试显示7个目标化合物有一定的5α-还原酶抑制活性,其中,化合物A1和A7的抑制活性较好,在3.3×10-5mol/L水平的抑制率分别是A1(12.50%)、A7(19.64%)。

新型5α-还原酶抑制剂-爱普列特治疗良性前列腺增生症Ⅱ期临床试验研究

目的：临床研究新型非竞争性５ ａ－还原酶抑制剂——爱普列特（ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）治疗良性前列腺增生症（ＢＰＨ）的疗效及安全性。方法采用与保列治随机对照的方法在多中心临床应用爱普列特治疗良性前列腺增生症３０例，开放性治疗１３３例。结果：随机对照试验结果显示，爱普列特较保列治治疗良性前列腺增生起效更快，治疗２个月后，治疗组总有效率为８６．７％，对照组总有效率为４０．０％；治疗４个月后，治疗组总有效率为９３．３％，对照组总有效率为８６．７％，两者相比无显著性差异。治疗组不良反应发生率为６．７％（２／３０），对照组药物不良反应发生率为１３．３％（４／３０），两者比较有显著性差异（Ｐ＜０．０１）。爱普列特开放性治疗后２个月及４个月时的总有效率分别为５７．９４％和８３．３３％。结论：爱普列特可明显改善ＢＰＨ患者排尿症状、尿流率和残余尿量，缩小前列腺体积。用药后２个月即获得明显疗效，用药后４个月的疗效与保列治相比无显著性差别，无严重药物不良反应，对性功能的影响较小，可作为治疗ＢＰＨ的一种较为理想的新药。

超声评估α1-受体阻滞剂联合5α-睾酮还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生的效果

本文以探究α1-受体阻滞剂联合5α-睾酮还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生患者前列腺体积、内循环及组织硬度的超声评估为主要目的。选取100例良性前列腺增生患者为研究对象,随机分为对照组(50例)和联合组(50例)。两组均进行常规治疗,对照组给予患者5α-睾酮还原酶抑制剂进行治疗,联合组给予患者5α-睾酮还原酶抑制剂与α1-受体阻滞剂联合治疗。通过彩色多普勒超声检测患者的前列腺体积(PV),根据弹性成像来评估组织硬度,并检测残余尿量(PVR)、最大自由尿流率(Qmax)、前列腺特异性抗原(PSA)。观察良性前列腺增生相关指标的变化,并统计治疗效果。治疗后,联合组IPSS评分、PV、PVR、PSA均低于对照组,QOL评分、Qmax高于对照组(P<0.05)。联合组治疗效果总有效率较高(P<0.05)。α1-受体阻滞剂、5α-睾酮还原酶抑制剂结合治疗可以改善良性前列腺增生患者前列腺体积、内循环、组织硬度,促进患者康复。

RP-HPLC法体外筛选5α-还原酶抑制剂模型的建立

目的:建立高效液相色谱法体外筛选5α-还原酶抑制剂。方法:5α-还原酶提取液从大鼠肝脏组织中获取。采用反相高效液相色谱法测定酶促反应中底物睾酮浓度在反应前后的变化,以此反映酶活性高低,用于5α-还原酶抑制剂的体外筛选。色谱条件 Diamonsil^(TM) C_(18)柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为甲醇-水-乙酸(70:29.5:0.5),流速1.0 mL·min^(-1),柱温30℃,检测波长230 nm。结果:酶促反应体系中其他组分与睾酮有效分离。5α-还原酶抑制剂爱普列特抑制5α-还原酶活性,并呈现良好的量效关系。结论:方法简便可行,可用于5α-还原酶抑制剂的体外筛选。

选择性5α-还原酶抑制剂与十一酸睾酮合用对雄性大鼠生殖功能的影响

目的: 观察 5α 还原酶抑制剂与十一酸睾酮合用对雄性大鼠的生殖功能影响,从而探讨双氢睾酮是否参与生精及精子成熟的激素调节过程。 方法: 设立对照组后,给雄性大鼠经食道喂饲选择性 5α 还原酶抑制剂非那甾胺,并肌肉注射十一酸睾酮。观察大鼠生殖腺重量与组织学变化,血清睾酮、双氢睾酮水平,附睾精子计数和配对雌性大鼠妊娠胎仔数等变化情况。 结果: 与正常对照组相比,①非那甾胺减轻雄性大鼠的前列腺、睾丸和附睾的重量。合用外源性长效睾酮可以拮抗非那甾胺对大鼠前列腺重量的抑制作用。②非那甾胺使大鼠血清睾酮水平上升,而双氢睾酮显著下降。加用十一酸睾酮后的FT组血清睾酮和双氢睾酮水平均明显高于F组。③较大剂量的非那甾胺对大鼠的附睾精子计数,精子活率均有抑制作用,而且使精子畸形率明显升高和配对雌鼠的妊娠胎仔数减少。④非那甾胺与十一酸睾酮合用对大鼠的附睾精子计数与活率的抑制作用并没有得到进一步加强,虽然精子畸形率进一步升高,但配对雌鼠的妊娠胎仔数比T组却显著增加。 结论: 5α 还原酶抑制剂非那甾胺可以通过减少双氢睾酮的生成对大鼠的生殖器官和功能产生抑制作用。非那甾胺加用大剂量外源性雄激素并没有出现更强的抑制效应,反而部分抵消外源性雄激素的抑制生殖效应。

甾体5α-还原酶抑制剂LTZ-8和类似物的筛选及其抗前列腺增生作用(英文)

目的 为筛选新的不同结构的甾体 5α 还原酶抑制剂LTZ 8等抗前列腺增生药物 (在C 3,C 4,C 1 7具有不同基团的睾酮衍生物 )。方法 同位素筛选法检测LTZ 8对体外 5α 还原酶的抑制能力。体内动物模型选用去势大鼠 (注射丙酸睾酮刺激前列腺重新生长 ) ,连续灌胃LTZ 8(3 ,1 0及 30mg·kg-1 ,每日 1次 ) 30d ,检测前列腺组织绝对重量和相对重量 ,并对前列腺上皮进行组织形态学分析。结果 LTZ 1 ,LTZ 5,LTZ 6和LTZ 8均有抑制 5α 还原酶的作用 ,其中LTZ 8的作用最强〔Ki=(2 1 .0±2 .2 )nmol·L-1 〕。大鼠口服 30mg·kg-1 LTZ 8,前列腺湿重和干重分别为对照组的 82 %和 86% (P <0 .0 5)。前列腺上皮细胞高度和腺腔面积呈剂量依赖性下降。结论 LTZ 8具有抑制 5α 还原酶的活性 。

酶标仪法5α-还原酶抑制剂体外筛选模型的建立

目的:建立酶标仪法5α-还原酶抑制剂体外筛选模型。方法:取6只雌性SD大鼠肝脏制备5α-还原酶,检测酶活性后,利用96孔板、酶标仪及酶标仪法分析软件建立5α-还原酶抑制剂体外筛选模型,并通过已知5α-还原酶抑制剂爱普列特及非那甾胺验证模型的可靠性。实验分别设置0、30、60 nmol/L爱普列特组及0、30、60 nmol/L非那甾胺组,96孔板依次加入终浓度0～40μmol/L系列睾酮溶液、22μmol/L的NADPH、终浓度0～60 nmol/L爱普列特或0～60 nmol/L非那甾胺及20μl 5α-还原酶,Tris-HCl缓冲液将每孔溶液体积调至200μl。将96孔板放置于酶标仪中,分别测定0、10 min的A340 nm,并对读取数据进行分析。结果:5α-还原酶的Km值为3.794μmol/L,Vmax为0.271μmol/(L.min);爱普列特的酶抑制常数(Ki)为148.2 nmol/L,半数抑制浓度(IC50)为31.5 nmol/L,曲线图分析为反竞争性抑制剂;非那甾胺的Ki为158.8 nmol/L,IC50为13.6 nmol/L,曲线图分析为竞争性抑制剂;二者结果均同文献报道相同。结论:建立的体外快速筛选模型能够有效地筛选5α-还原酶抑制剂。

甾体5α-还原酶抑制剂的研究进展

前列腺组织内双氢睾酮含量的升高引起良性前列腺增生症 ,而双氢睾酮是通过 5α 还原酶转化睾酮而得 ,因此抑制 5α 还原酶的活性即可达到治疗良性前列腺增生症的目的。本文综述了甾体 5α 还原酶抑制剂的分类。

微生物来源的甾体5α-还原酶抑制剂:SIPI-94-1079-Ⅱ的研究

从链霉菌ＳＩＰＩ－９４－１０７９菌株的发酵液中，经溶媒萃取、硅胶柱色谱分离、结晶和重结晶等方法，分离出具有甾体５α－还原酶抑制活性的化合物ＳＩＰＩ－９４－１０７９－Ⅱ，通过对其理化性质和ＵＶ、ＩＲ、ＭＳ、ＮＭＲ（１Ｈ和１３Ｃ）等波谱分析，确定其结构为２－乙酰胺基－３－羟基－４－甲基苯甲酸。

5α-还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生现况

良性前列腺增生(BPH)是中老年男性的常见疾病,它与男性下尿路症状密不可分。近年来药物治疗BPH不断被人们重视,已逐渐成为BPH一线治疗方案。其中5α-还原酶抑制剂和α-阻滞剂长期以来成为研究的热点。作者就5α-还原酶抑制剂进行综述,着重分析非那雄胺和度他雄胺两种药物在治疗BPH的临床研究进展,进而阐述5α-还原酶抑制剂在临床治疗中的应用。

5α-还原酶抑制剂对良性前列腺增生患者膀胱功能影响的研究进展

随着年龄的增长,良性前列腺增生症(BPH)在中老年男性中的发病率呈逐渐增长的趋势。近年来,有关BPH的药物治疗研究表明α-受体阻滞剂及5α-还原酶抑制剂对前列腺增大导致的下尿路症状(LUTS)有明显的改善效果,且长期应用具有较好的临床安全性。非那雄胺是5α-还原酶抑制剂代表药物,可选择性抑制Ⅱ型5α-还原酶活性。通过降低前列腺组织内双氢睾酮(DHT)的含量来缩小前列腺体积(PV),减轻膀胱出口梗阻(BOO),缓解尿频、尿急、排尿困难等下尿路症状,延缓膀胱功能恶化。

尿嘧啶还原酶抑制剂5-乙炔基尿嘧啶的合成工艺研究

目的合成 5 乙炔基尿嘧啶并进行工艺研究。方法以乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯为起始原料 ,缩合得到α 乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯 ,再与尿素环合得到 5 乙酰基尿嘧啶 ,之后通过氯化、水解得到尿嘧啶还原酶抑制剂 5 乙炔基尿嘧啶。结果与结论与文献报道的方法相比 ,该合成路线具有原料价廉易得、反应条件温和等优点。

5α-还原酶抑制剂对镍钛记忆合金网状支架治疗BPH远期疗效的影响

目的:评估5α-还原酶抑制剂对镍钛记忆合金网状支架治疗前列腺增生(BPH)远期疗效的影响。方法:287例年龄62-90岁(平均年龄75.7岁)前列腺增生症患者接受镍钛记忆合金网状支架置入术治疗,服药组接受5α-还原酶抑制剂治疗超过12月,对照组接受5α-还原酶抑制剂治疗不足12月,于术后12月、24月、36月、48月、60月进行随访。结果:随着治疗时间的延长,各组治疗的有效率呈进行性下降,5α-还原酶抑制剂服药组术后60月有效率为62.5%,对照组术后60月有效率为52.1%,具有统计学差异(P<0.05)。结论:给予5α-还原酶抑制剂治疗可有效改善镍钛记忆合金网状支架置入术治疗患者的远期疗效。

5α-还原酶抑制剂体外筛选模型的建立

目的:建立5α-还原酶抑制剂体外筛选模型。方法:通过紫外分光光度法,考察待筛物是否引起反应体系340 nm处吸光度发生变化,以此反映待筛物能否抑制5α-还原酶活性。结果:该方法能反映待筛物对5α-还原酶活性的影响。结论:该方法可广泛用于5α-还原酶抑制剂的初筛。

单用α肾上腺受体阻滞剂与联合5α-还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生疗效的Meta分析

目的:比较单用α肾上腺受体阻滞剂与α肾上腺受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生(BPH)的疗效。方法:检索中/英文公开发表的随机对照试验(RCT)。计算机检索Pub Med、EMbase、the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、CNKI、CBM、VIP、万方数据库。检索时间为建库至2015年6月30日。同时,手检纳入文献的参考文献。按纳入排除标准进行RCT的筛选、资料提取和质量评价后,采用Rev Man 5.2软件进行Meta分析。结果:共纳入4个研究,403例患者。Meta分析结果显示:有效性方面,两组在降低IPSS评分[SMD=0.89,95%CI(-0.66,2.45)P=0.26]、提高最大尿流率[SMD=-3.67,95%CI(-8.88,1.54)P=0.17]、减少残余尿量[SMD=0.62,95%CI(-0.97,2.22)P=0.17]上无明显统计学差异;与单用药物相比,联合用药在减少前列腺体积上[SMD=6.94,95%CI(2.06,11.81)P=0.005]效果更好,两组在出现不良反应(头晕[SMD=0.57,95%CI(0.16,1.98)P=0.38]、性功能减退[SMD=0.57,95%CI(0.16,1.98)P=0.38])上无明显统计学差异。结论:单用α肾上腺受体阻滞剂与α肾上腺受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂相比,两者疗效相似,对于前列腺体积不大的患者,单用α肾上腺受体阻滞剂即可达到很好的疗效,避免了不必要的经济负担;对于前列腺体积较大的患者,则推荐联合用药。对于前列腺具体多大的体积才是单用α肾上腺受体阻滞剂与联合5α-还原酶抑制剂治疗的分界阈值,则需要更多高质量、大样本的RCT进一步论证。

一个简捷的甾体5α-还原酶抑制剂体外筛选模型

通过模拟睾丸酮经甾体5α-还原酶催化,从NADPH(辅酶)中获得H^+还原成双氢睾丸酮(DHT)这一反应,参照文献资料以酶动力学原理,分别测定反应底物NADPH和产物[~3H]-DHT含量变化的初始速率以代表酶活性,建立了“分光光度计法”和“同位素法”体外筛药模型,通过这两种模型对比,以非那甾胺为阳性对照药物,对爱普列特进行了体外模型验证研究。两种筛选模型结果一致,确定非那甾胺和爱普列特的抑制常数:用测定OD_(340)nm值的“分光光度计法”求得爱普列特抑制常数Ki=24.9±1.3nmol/L,半数抑制浓度IC_(50)=39.0 nmol/L;非那甾胺Ki=15.3±2.3 nmol/L,IC_(50)=58.6 nmol/L。用测定[~3H」-DHT dpm值的“同位素法”求得爱普列特Ki=67.4±13.2 nmol/L,IC_(50)=49.6nmol/L;非那甾胺Ki=25.0±1.9 nmol/L,IC_(50)=5.1nmol/L。该结果与国外文献中报道的爱普列特Ki=5～23 nmol/L,非那甾胺Ki=23.6 nmol/L相接近。

5α-还原酶抑制剂市场浅析

目的:了解5α-还原酶抑制剂的市场现状及发展趋势。方法:对非那雄胺、依立雄胺和度他雄胺等几种5α-还原酶抑制剂的市场状况分别加以分析。结果与结论:5α-还原酶抑制剂市场将进一步扩大,前景看好。

5α-还原酶抑制剂联合非类固醇类雄激素拮抗剂治疗前列腺癌的研究进展

前列腺癌是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤,发病率高,但包括我国在内的许多亚洲国家发病率较低[1]。随着人口老龄化及临床诊断水平的不断提高,我国前列腺癌的总体发病率也呈增高趋势[2]。前列腺癌患者常以老年人居多,许多患者由于诸多因素不适合或者不愿意接受手术雄激素阻断治疗,而更乐意选择进行药物雄激素拮抗治疗[3]。然而大多数患者采用激素治疗常伴随不同程度的不良反应,

5α还原酶抑制剂合用于良性前列腺增生的成本-效果分析

目的运用药物经济学中的成本-效果分析方法评价5α还原酶抑制剂合用于良性前列腺增生的药物经济学效果,为良性前列腺增生患者选择药物提供依据。方法将240例良性前列腺增生患者随机分为3组进行药物治疗。A组:非那雄胺+爱普列特;B组:非那雄胺+坦洛新;C组:非那雄胺+特拉唑嗪。疗程为8周。比较3组方案的疗效并运用成本-效果分析方法比较其经济性。结果 3组方案总有效率分别为91.3%,95.0%,88.8%;成本分别为856.8元,705.6元,478.8元;成本效果比分别为9.38,7.43,5.39。结论 B组方案治疗良性前列腺增生成本效果比更优。