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2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂的合成及抗肿瘤活性
被引量:
3
1
作者
方芳
薛良敏
+4 位作者
丛婧
田超
王孝伟
刘俊义
张志丽
《高等学校化学学报》
SCIE
EI
CAS
CSCD
北大核心
2019年第10期2111-2120,共10页
以非经典叶酸拮抗剂2,4-二氨基-6-(4-甲基苯基)乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(wm-5b)及其侧链简化产物2,4-二氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶为先导化合物,选取具有抗肿瘤活性的基团,通过微波法高效合成了2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂,...
以非经典叶酸拮抗剂2,4-二氨基-6-(4-甲基苯基)乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(wm-5b)及其侧链简化产物2,4-二氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶为先导化合物,选取具有抗肿瘤活性的基团,通过微波法高效合成了2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂,研究了2-位及4-位取代基对抗肿瘤活性的影响,为非经典叶酸拮抗剂的设计合成提供了更多的理论依据.目标化合物的结构均经核磁共振波谱(NMR)和质谱(MS)确证.生物活性测定结果表明,所有目标化合物均具有抗肿瘤活性,其中,6-(4-甲基苯基)乙基-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苯基)氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶(6b)对HL-60细胞的IC50=(4. 09±0. 48)μmol/L,对A549细胞的IC50=(17. 99±7. 20)μmol/L,而对HCT116细胞的IC50=(14. 52±4. 74)μmol/L;部分目标化合物具有二氢叶酸还原酶抑制活性.此外,对部分目标化合物和先导物进行了二氢叶酸还原酶晶体结构的分子对接,对活性结果和构效关系从分子水平上进行解释.
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关键词
非经典叶酸拮抗剂
吡啶并[3
2-d]嘧啶类衍生物
抗肿瘤活性
二氢
叶酸
还原酶抑制活性
下载PDF
职称材料
新型嘧啶单环类非经典叶酸拮抗剂的合成及抗肿瘤活性研究
2
作者
丛婧
方芳
+5 位作者
薛良敏
王锰
田超
王孝伟
刘俊义
张志丽
《有机化学》
SCIE
CAS
CSCD
北大核心
2021年第2期776-787,共12页
以课题组前期设计合成的非经典叶酸拮抗剂6-(4'-甲基苯乙基)-N5-氯乙酰基-2,4-二氨基哌啶并[3,2-d]嘧啶(wm-8.2)为先导化合物,将wm-8.2中的哌啶并嘧啶双环结构简化为嘧啶单环结构,以提高分子柔韧性并简化分子结构,根据6-位空间占位...
以课题组前期设计合成的非经典叶酸拮抗剂6-(4'-甲基苯乙基)-N5-氯乙酰基-2,4-二氨基哌啶并[3,2-d]嘧啶(wm-8.2)为先导化合物,将wm-8.2中的哌啶并嘧啶双环结构简化为嘧啶单环结构,以提高分子柔韧性并简化分子结构,根据6-位空间占位设计6-H和6-甲基两个系列,考察了不同桥链长度和不同芳香杂环侧链对抗肿瘤活性的影响.同时对具有叶酸抑制剂分子结构特征的关键中间体进行活性对比测定,研究了N(5)位氯乙酰基对活性的影响.两个系列目标化合物和关键中间体共36个化合物的结构均经1H NMR,13C NMR和MS确证.生物活性测定表明,6位为甲基的化合物中,具有三碳桥链及对甲基苯环侧链的6-甲基-2,4-二氨基-5-(N-(4-甲基苯基)丙基-N-(2-氯乙酰基))氨基嘧啶(6b-3)具有最好的HL-60、A549和HCT116细胞增殖抑制活性,IC50分别为0.25,0.83和0.63μmol•L^(-1).化合物6b-3在N(5)位氯乙酰基取代之前的关键中间体6-甲基-2,4-二氨基-5-(N-(4-甲基苯基)丙基)氨基嘧啶(5b-3)具有最优的二氢叶酸还原酶抑制活性.总结了化合物的构效关系,并用计算机模拟进行了阐释.
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关键词
非经典叶酸拮抗剂
新型嘧啶单环类衍生物
抗肿瘤活性
二氢
叶酸
还原酶抑制活性
分子对接
原文传递
题名
2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂的合成及抗肿瘤活性
被引量:
3
1
作者
方芳
薛良敏
丛婧
田超
王孝伟
刘俊义
张志丽
机构
北京大学药学院化学生物学系
天然药物及仿生药物国家重点实验室
出处
《高等学校化学学报》
SCIE
EI
CAS
CSCD
北大核心
2019年第10期2111-2120,共10页
基金
国家自然科学基金(批准号:21302007)资助~~
文摘
以非经典叶酸拮抗剂2,4-二氨基-6-(4-甲基苯基)乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(wm-5b)及其侧链简化产物2,4-二氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶为先导化合物,选取具有抗肿瘤活性的基团,通过微波法高效合成了2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂,研究了2-位及4-位取代基对抗肿瘤活性的影响,为非经典叶酸拮抗剂的设计合成提供了更多的理论依据.目标化合物的结构均经核磁共振波谱(NMR)和质谱(MS)确证.生物活性测定结果表明,所有目标化合物均具有抗肿瘤活性,其中,6-(4-甲基苯基)乙基-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苯基)氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶(6b)对HL-60细胞的IC50=(4. 09±0. 48)μmol/L,对A549细胞的IC50=(17. 99±7. 20)μmol/L,而对HCT116细胞的IC50=(14. 52±4. 74)μmol/L;部分目标化合物具有二氢叶酸还原酶抑制活性.此外,对部分目标化合物和先导物进行了二氢叶酸还原酶晶体结构的分子对接,对活性结果和构效关系从分子水平上进行解释.
关键词
非经典叶酸拮抗剂
吡啶并[3
2-d]嘧啶类衍生物
抗肿瘤活性
二氢
叶酸
还原酶抑制活性
Keywords
Nonclassical antifolate
Pyrido[3,2-d]pyrimidine derivative
Antitumor activity
Inhibition of dihydrofolate reductase
分类号
O626 [理学—有机化学]
下载PDF
职称材料
题名
新型嘧啶单环类非经典叶酸拮抗剂的合成及抗肿瘤活性研究
2
作者
丛婧
方芳
薛良敏
王锰
田超
王孝伟
刘俊义
张志丽
机构
北京大学药学院化学生物学系
北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室
出处
《有机化学》
SCIE
CAS
CSCD
北大核心
2021年第2期776-787,共12页
基金
国家自然科学基金(No.21172014)资助项目.
文摘
以课题组前期设计合成的非经典叶酸拮抗剂6-(4'-甲基苯乙基)-N5-氯乙酰基-2,4-二氨基哌啶并[3,2-d]嘧啶(wm-8.2)为先导化合物,将wm-8.2中的哌啶并嘧啶双环结构简化为嘧啶单环结构,以提高分子柔韧性并简化分子结构,根据6-位空间占位设计6-H和6-甲基两个系列,考察了不同桥链长度和不同芳香杂环侧链对抗肿瘤活性的影响.同时对具有叶酸抑制剂分子结构特征的关键中间体进行活性对比测定,研究了N(5)位氯乙酰基对活性的影响.两个系列目标化合物和关键中间体共36个化合物的结构均经1H NMR,13C NMR和MS确证.生物活性测定表明,6位为甲基的化合物中,具有三碳桥链及对甲基苯环侧链的6-甲基-2,4-二氨基-5-(N-(4-甲基苯基)丙基-N-(2-氯乙酰基))氨基嘧啶(6b-3)具有最好的HL-60、A549和HCT116细胞增殖抑制活性,IC50分别为0.25,0.83和0.63μmol•L^(-1).化合物6b-3在N(5)位氯乙酰基取代之前的关键中间体6-甲基-2,4-二氨基-5-(N-(4-甲基苯基)丙基)氨基嘧啶(5b-3)具有最优的二氢叶酸还原酶抑制活性.总结了化合物的构效关系,并用计算机模拟进行了阐释.
关键词
非经典叶酸拮抗剂
新型嘧啶单环类衍生物
抗肿瘤活性
二氢
叶酸
还原酶抑制活性
分子对接
Keywords
nonclassical antifolate
novel pyrimidine monocyclic derivative
antitumor activity
dihydrofolate reductase inhibitory activity
molecular docking
分类号
TQ460.1 [化学工程—制药化工]
原文传递
题名
作者
出处
发文年
被引量
操作
1
2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂的合成及抗肿瘤活性
方芳
薛良敏
丛婧
田超
王孝伟
刘俊义
张志丽
《高等学校化学学报》
SCIE
EI
CAS
CSCD
北大核心
2019
3
下载PDF
职称材料
2
新型嘧啶单环类非经典叶酸拮抗剂的合成及抗肿瘤活性研究
丛婧
方芳
薛良敏
王锰
田超
王孝伟
刘俊义
张志丽
《有机化学》
SCIE
CAS
CSCD
北大核心
2021
0
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