孕酮在非经典型21羟化酶缺乏症和多囊卵巢综合征鉴别诊断中的作用

目的寻找可用于鉴别诊断非经典型21羟化酶缺乏症(nonclassical 21-hydroxylase deficiency,NC21-OHD)和多囊卵巢综合征(PCOS)的简单方法。方法对1991至2008年在我院诊断为NC21-OHD 9例患者及27例PCOS患者的基本临床特征和激素水平进行回顾性分析。结果 NC21-OHD患者年龄显著小于PCOS患者(P<0.05)。NC21-OHD患者以多毛、月经异常、外阴异常等合并症状为主要就诊原因,临床特征还包括皮肤颜色变黑、声音增粗、痤疮、喉结等表现;PCOS患者上述体貌特征不明显,常以月经异常、不育就诊。NC21-OHD患者血清总睾酮(T)、孕酮(P)和黄体生成素(LH)分别为(11.1±6.25)nmol/L、(14.95±8.9)nmol/L和(11.1±9.9)U/L;PCOS患者血清总T、P和LH分别为(2.43±1.39)nmol/L、(2.86±1.27)nmol/L和(8.9±5.6)U/L,各值比较差异均有统计学意义(P<0.05)。雌二醇(E_2)、卵泡刺激素(FSH)、LH/FSH在两组间比较均无统计学差异(P>0.05)。结论在临床背景上鉴别NC21-OHD和PCOS存在困难。卵泡期显著增高的P水平对NC21-OHD和PCOS初步鉴别诊断有一定提示意义。

月经稀发-多毛-不孕:浅谈非经典型21-羟化酶缺乏症临诊应对

患者女性,38岁,16岁时出现月经稀发、多毛,29岁时发现血清睾酮水平升高并诊断为多囊卵巢综合征,给予炔雌醇环丙孕酮片治疗,治疗期间月经恢复正常,血清睾酮水平无明显变化。38岁因婚后5年未孕,进一步检查发现血清17-羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮水平升高,通过促肾上腺皮质激素刺激试验和基因分析最终确诊为非经典型21-羟化酶缺乏症。本病例提示患者出现月经稀发、多毛、高雄激素血症并不孕时,应警惕不典型先天性肾上腺皮质增生症。

提高非经典21羟化酶缺乏症临床诊治水平:局限与展望

非经典21羟化酶缺乏症(NC-21OHD)是最常见的常染色体隐性遗传病之一,但其临床表现多种多样,缺乏特异性,常与多囊卵巢综合征(PCOS)混淆,极易漏诊误诊。同时,NC-21OHD患者的循证诊断和治疗、随访管理策略仍然面临许多困难,有不少具争议性的科学问题,本文着重从其临床特征、诊断与治疗等方面进行系统地阐述,以期提高临床对该病的认识。

非经典型21-羟化酶缺乏症1例基因分析并文献复习

目的分析非经典型21-羟化酶缺乏症的临床表现和病例自身及子代基因型特点。方法分析2014年7月本院内分泌科诊断的1例非经典型21-羟化酶缺乏症伴肾上腺占位患者的临床特点、诊疗结果以及基因测序,并结合文献进行回顾性分析。结果患者女性,37岁,月经不规律,查体示上部量79 cm,下部量73 cm,体型肥胖,有轻微男性化表现,阴蒂肥大。CT示左侧肾上腺占位,实验室检查提示高雄激素血症、高胰岛素血症,17-羟孕酮>20 ng/ml,睾酮4.11 nmol/L。中剂量地塞米松可抑制17-羟孕酮且使睾酮轻微下降。家族中哥哥身材矮小,女儿出现阴蒂肥大表现,可支持诊断为先天性肾上腺皮质增生:非经典21-羟化酶缺乏症。基因测序分析发现患者及其子代均存在与非经典21-羟化酶缺乏症相关的基因突变(CYP21A2:P030L,I172N等)。结论高雄激素血症伴有肾上腺增生或存在肾上腺占位的患者应常规筛查17-羟孕酮,对非经典21-羟化酶缺乏症患者后代进行基因筛查可早期诊断疾病。

女性非经典型21-羟化酶缺陷症的诊断及治疗分析

目的:探讨女性非经典型21-羟化酶缺陷症(21-OHD)的诊断及治疗方法。方法:回顾分析就诊于南京市妇幼保健院的1例女性非经典型21-OHD患者的临床资料和基因检测结果。结果:患者内分泌检查结果提示:血清雄激素水平、17-OHP和孕酮升高;血清电解质水平正常;基因诊断结果为非典型21-OHD单发突变(单纯型)。通过糖皮质激素治疗后成功妊娠并分娩。结论:女性非经典型21-OHD临床表型非特异性,易与多囊卵巢综合征(PCOS)混淆,故对高度可疑的患者应进行基因检测,以便早期诊断并给予恰当治疗。

多囊卵巢综合征患者中非经典型21-羟化酶基因缺陷症的基因检测筛查

目的通过基因检测法筛查按照鹿特丹标准诊断的多囊卵巢综合征（PCOS）患者中的非经典型21-羟化酶基因缺陷症（NC-21OHD）。方法按照鹿特丹标准纳入2014-2015年于第四军医大学唐都医院内分泌科就诊的98例PCOS患者,依据改良Ferriman-Gallway评分（简称m F-G评分）结果分为3组,m F-G评分0~2分为A组,3~5分为B组,≥6分为C组;另纳入30名同期在该院体检中心体检的同龄健康女性作为对照组。收集所有受试者外周血,提取DNA,设计5对特异性引物扩增CYP21A2基因,扩增产物送上海生工公司进行测序。对基因检测结果异常者,进一步测定其上午8点血皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）水平。结果 30名健康对照者无一例检测到基因缺陷,而在98例PCOS患者中检测到5例基因异常者,基因型分别为V281L/920-921ins T（P1）、V281L/I230M（P2）、V281L/Normal（P3、P4、P5）,均为杂合突变。C组21-羟化酶基因缺陷发生率为28.6%,B组为3.3%。P1基因型属于已被鉴定的NC-21OHD基因型,基因型与临床表型相符;P3、P4、P5为携带者,而在P2中,由于I230M国内外文献未见报道,因此还不能确定P2属于NC-21OHD患者还是携带者。皮质醇和ACTH的检测结果表明,仅P1的皮质醇位于正常低限、ACTH位于正常高限,其余患者均正常。结论尽管PCOS与NC-21OHD临床表现相似,但是为两种完全不同的疾病,在发病机制和治疗方法上差异显著,因此有必要在已诊断的PCOS患者,尤其是m F-G评分≥6分的多毛患者中通过基因检测筛查NC-21OHD,明确区分两种疾病,以免误诊。

非经典型21-羟化酶缺陷症1例家系调查及妊娠期治疗分析

目的探讨先天性肾上腺皮质增生症(CAH)病人妊娠期治疗策略。方法回顾性分析1例女性非经典型21-羟化酶缺陷症(NC-21-OHD)病人的临床资料,并重点复习近5年来国内外相关文献。结果病人的CYP21A2基因检测到杂合突变c.844G>T p.(Val282Leu)(病人父亲及女儿存在同位点的变异)和c.1069C>T p.(Arg357Trp)(病人母亲存在同位点的变异)。结合临床表现及基因检测结果该病人被诊断为NC-21-OHD;经过规范化的糖皮质激素治疗,病人再次自然受孕。结论通过规范化的医疗指导及临床监管,CAH女性病人有机会实现安全的妊娠并生育健康的孩子。

21-羟化酶缺陷症的临床特征

目的探讨21-羟化酶缺陷症(21-OHD)患者的临床特征。方法收集2013年1月至2018年8月郑州大学第一附属医院内分泌科门诊首诊后收治入院的27例21-OHD患者的临床资料,包括一般信息、临床表现、实验室化验、影像学检查、基因测序结果等。对数据进行统计学分析。结果 27例患者中非经典型(NC)9例(纳入NC组),单纯男性化型(SV)18例(纳入SV组)。与NC组比较,SV组发病年龄、初诊年龄均较小,身高较矮,体质量和BMI值较小,差异有统计学意义(均P<0.05)。NC型以女性为主,主要表现为月经生育异常,影像学以单纯左侧肾上腺增生为主,子宫及附件发育正常。SV型主要表现为女性男性化体征、男性性早熟,影像学以双侧肾上腺增生为主,女性患者多存在子宫及附件发育异常。在接受检测的患者中,17-羟孕酮水平升高、促肾上腺皮质激素(ACTH)水平升高、皮质醇水平低下、电解质正常、雄烯二酮升高、睾酮升高、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)升高、存在胰岛素抵抗、血脂异常、血压升高的患者分别占100.0%(27/27)、63.0%(17/27)、18.5%(5/27)、95.8%(23/24)、100.0%(14/14)、48.0%(12/25)、23.5%(4/17)、90.9%(10/11)、30.4%(7/23)、19.2%(5/26)。SV组ACTH、17-羟孕酮、孕酮、睾酮水平均高于NC组,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平均低于NC组,差异有统计学意义(均P<0.05)。基因突变以点突变[68.2%(15/22)]最常见。两组氢化可的松用量比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论症状较轻的SV型和NC型21-OHD容易被延误诊治,其代谢异常的发生风险高,生育问题突出。应早诊断并及时启动糖皮质激素治疗。

在汉族雄激素过多症女性中筛查非经典型21-羟化酶缺乏症

目的初步了解中国汉族雄激素过多症女性中非经典型21-羟化酶缺乏症(NC-21OHD)的患病情况。方法对85例汉族雄激素过多症患者及14名健康女性进行卵泡期ACTH兴奋试验。结果雄激素过多组睾酮(T)、LH均显著高于正常对照组[(2.86±1.26vs1.11±0.48)nmol/L,(9.19±6.15vs2.71±1.89)U/L,均P<0.01];雄激素过多组中具有多囊卵巢综合征(PCOS)临床表现的有60例,占70.6%。根据ACTH兴奋试验结果诊断NC-21OHD3例,占雄激素过多组的3.5%(3/85)。除3例NC-21OHD外,雄激素过多组(n=82)0min血皮质醇(F0)显著高于正常对照组[(127.0±40.7vs106.2±14.8)μg/L,P<0.01];0min和60min17-OH孕酮(17-OHP0及17-OHP60)也显著高于对照组[(1.67±0.85vs0.66±0.29)μg/L,(3.98±1.32vs2.03±0.68)μg/L,均P<0.01],而60min血皮质醇(F60)没有明显差异[(252.6±28.9vs245.9±28.9)μg/L,P>0.05]。比较Δ17-OHP及Δ17-OHP/ΔF,雄激素过多组也均显著高于正常对照组[(2.30±1.07vs1.37±0.61)μg/L,(0.20±0.10vs0.10±0.05),均P<0.01]。结论85例雄激素过多症妇女中NC-21OHD为3例,占3.5%。ACTH兴奋试验对鉴别NC-21OHD与其它原因导致女性高雄激素血症有重要意义。

非经典型21-羟化酶缺乏症基因型和临床特征

目的 对中国人非经典型 21 羟化酶缺乏症(21 OHD)基因型进行研究。方法 8例非经典型 21 OHD患者, 35例经典型 21 OHD患者,及 20例正常对照者基因组DNA用特定引物扩增CYP21的两个片段,片段 1从外显子 1→外显子 3,片段 2从外显子 3→外显子 10。用片段 1和片段 2为模板进行第二轮PCR,用特定限制性内切酶消化后经琼脂糖凝胶电泳鉴定突变。结果 ( 1 ) 8例中国人非经典型 21 OHD最常见的突变为P30L(6 /16, 37. 5% ),其次为V281L(4 /16, 25. 0% ), 引起 21 羟化酶活性中、重度下降的突变i2g(3 /16, 18. 8% ),Q318X和R356W各 (1 /16, 6. 3% ),I172N(3 /16, 18. 8% )。(2)非经典型21 OHD患者ACTH1 24兴奋试验 17 OH孕酮基础值为 (23. 9±28. 4)μg/L,兴奋后为 ( 92. 0±83. 7 )μg/L。(3)基因型分型与 21 OHD的临床表型有明显的相关性。结论 (1)中国人非经典型 21 OHD最常见的突变是P30L,其次为V281L,不同于白种人。(2)对高雄激素血症患者要注意非经典型 21 OHD的诊断和筛查。

CYP21A2基因启动子区变异与非经典型21-羟化酶缺乏症的关系

目的:总结两例由CYP21A2基因启动子区变异所致的非经典型21-羟化酶缺乏症(nonclassical 21-hydroxylase deficiency,NC-21OHD)患儿的临床特征。方法:回顾分析患儿的临床特征以及基因检测的结果。结果:两例患儿的主要临床表现分别为性早熟合并骨龄超前/进展控制不佳以及月经紊乱伴多毛。患儿1 CYP21A2基因存在启动子区-126C>T、-113G>A、-110T>C和I173N复合杂合变异,其母亲携带启动子区-126C>T、-113G>A、-110T>C杂合变异,其父亲携带I173N杂合变异。患儿2 CYP21A2基因存在启动子区-126C>T、-113G>A和I2G复合杂合变异,其母亲携带启动子区-126C>T和-113G>A杂合变异,其父亲携带I2G杂合变异。结论:对多毛、月经紊乱、骨龄超前/进展控制不佳的患儿,需警惕NC-21OHD的可能性。对CYP21A2基因编码区未检测出变异者应考虑对其启动子区进行分析。

体外受精治疗非典型21-羟化酶缺乏症患者成功妊娠1例

目的 21-羟化酶缺乏症(21-OHD)、17α-羟化酶缺乏症(17-OHD)为先天性肾上腺皮质增生的2种类型,因酶缺乏程度不同,临床表现不一又分为多种亚型,其中非典型21-OHD与不完全型17-OHD皆症状轻微,临床不易发现,目前此类患者妊娠率较正常者低下,如何鉴别疾病,改善临床预后并提高生育能力是临床诊治及随访的重点。方法对本院生殖中心1例罕见的非典型21-OHD合并人细胞色素P450c17A1(CYP17A1)、卵泡刺激素受体(FSHR)、黄体生成素受体(LHCGR)基因多态性病例的诊断、治疗及促排卵的过程进行回顾性分析。结果该患者经基因型检测获得明确诊断,高孕酮血症及时得到治疗,并予以个体化促排卵方案,最终获得良好妊娠结局。结论生殖科临床医生应提高对先天性肾上腺皮质增生的认识,适当利用基因型分析协助诊断,在助孕过程中灵活制定个体化促排卵方案。

非经典型21羟化酶缺陷症的研究进展

非经典型21羟化酶缺陷症是21羟化酶缺陷症中酶活性下降较轻的一种类型。其临床表现缺乏特异性，往往仅有轻度雄激素过多症状和体征；常混杂于高雄激素血症的其他病因中，与多囊卵巢综合征的临床特征相近，易于漏诊或误诊。因其发病率高，且常合并胰岛素抵抗及其他代谢紊乱，正日益受到人们重视。本文着重从其临床特征、分子遗传学特点、诊断与治疗等方面进行系统地阐述。

提高非经典型21-羟化酶缺陷症的诊治水平

非经典型21-羟化酶缺陷症(21OHD)是最常见的常染色体隐性遗传病之一,但临床上可以仅表现为高雄激素血症如多毛、痤疮等皮肤症状,部分患者也可有月经紊乱及不育症等,极易漏诊误诊,而其引起的糖脂代谢紊乱等远期并发症(如代谢综合征、心血管并发症等)危害极大。基础的17-羟孕酮以及快速ACTH兴奋实验是非常好的筛查和辅助诊断手段。非经典型21OHD疾病本身治疗的花费极少,提高其诊断的准确性具有临床意义和社会经济学意义。因此,应提高对非经典型21OHD的认识,重视该症的诊治。

非经典型21-羟化酶缺陷症与多囊卵巢综合征的鉴别诊断分析

目的探索非经典型21-羟化酶缺陷症(NC21-OHD)和多囊卵巢综合征(PCOS)的鉴别诊断方法。方法对比31例NC21-OHD女性患者和29例PCOS患者的临床资料。结果NC21-OHD组肾上腺皮质增生发生率显著高于PCOS组(P<0.05),卵巢多囊样变(PCO)发生率和身高低于PCOS组(P<0.05)。NC21-OHD组促肾上腺皮质激素(ACTH)、17-羟孕酮(17-OHP)、雄烯二酮(AD)、总睾酮、孕酮水平显著高于PCOS组(P<0.05);PCOS组黄体生成素(LH)、LH/卵泡刺激素(FSH)水平显著高于NC21-OHD组(P<0.05),最佳的2个鉴别指标为17-OHP和孕酮,最佳切点值分别为3.34 ng/ml(灵敏度89.7%,特异度93.1%)和0.64 ng/ml(灵敏度90.0%,特异度75.9%)。对比2组1日法中剂量地塞米松抑制试验(DST),NC21-OHD组17-OHP、孕酮、AD和总睾酮抑制率显著高于PCOS组(P<0.01),其抑制率最佳切点值分别为73.5%(灵敏度95.2%,特异度100.0%)、55.5%(灵敏度100.0%,特异度88.9%)、61.4%(灵敏度84.2%,特异度100.0%)和68.3%(灵敏度65.0%,特异度100.0%)。结论2组患者临床表现相似,最佳鉴别指标为17-OHP。1日法中剂量DST在2种疾病的鉴别中有重要作用。基因检测为鉴别2种疾病的金标准。

经典型21-羟化酶缺乏症女童男性化程度与基因型的关系

目的探讨21-羟化酶缺乏症(21-OHD)女童CYP21A2基因型与其男性化程度之间的关系,以加深对21-OHD女童男性化程度的认识,指导产前诊断和遗传咨询。方法纳入2010年8月至2019年3月武汉儿童医院收治的23例染色体性别为46,XX的经典型21-OHD初诊患儿。将纳入女童的外生殖器男性化程度进行Prader分级,记录患儿的17-羟孕酮、雄烯二酮、睾酮、硫酸脱氢表雄酮水平与基因型。将基因变异进行分组[Null组(酶活性完全受损)、A组(保留正常酶活性的1%)、B组(保留正常酶活性的2%)、C组(保留正常酶活性的20%~60%)]。观察不同Prader分级基因变异与对应的各基因分组的相关性。结果23例女童均表现出不同程度的外生殖器男性化。Prader分级与基因变异类型呈正相关(rs=0.695,P<0.001)。基因A组、Null组与女童外阴PraderⅣ级的匹配性高达77.8%,外阴PraderⅡ级和PraderⅢ级的女童中有80%基因分类为B组。PraderⅣ级组女童初诊的睾酮水平显著高于PraderⅡ级组[4.6(4.0,15.0)μg/L比0.63(0.40,1.39)μg/L],差异有统计学意义(χ^(2)=15.117,P<0.05)。结论经典型21-OHD女童外生殖器男性化程度与基因变异导致的酶活性缺乏程度存在显著的正相关。可为携带CYP21A2基因的父母双方在产前诊断、遗传咨询和个体化诊疗提供重要价值。

非典型先天性肾上腺皮质增生症1例报告

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia,CAH)是一组由于肾上腺皮质激素合成代谢过程中某种酶缺陷导致皮质醇合成障碍的疾病,属常染色体隐性遗传性疾病。CAH酶缺陷最常见的是21-羟化酶缺乏(21-OHD),占90%~95%[1-2]。不同种族人群21-OHD的发病率不同,为1/20 000~1/7 787,杂合子发生率更可高达1∶60[3-6]。21-羟化酶由CPY21A2编码,CYP21A2基因同时存在有功能的CYP21A2真基因及无功能活性的CYP21A1P假基因,其外显子、内含子的同源性分别达98%和96%。

卵巢源雄激素过多症和肾上腺源雄激素过多症

雄激素过多症是临床常见的内分泌紊乱性疾病,雄激素水平升高一直是困惑研究者的难题。临床对雄激素来源的诊断非常有限,而且缺少特定有效的检查及相关临床信息。高雄激素血症中雄激素不止来源于一种腺体,卵巢是公认合成雄激素的腺体,而肾上腺也是合成雄激素的重要腺体之一。多囊卵巢综合征和自发性雄激素过多症中,肾上腺所分泌的雄激素是多因素共同作用的结果,包括高胰岛素血症、甾体激素代谢紊乱、卵巢激素合成增加。然而,伴有脱氢表雄酮硫酸盐水平升高的高雄激素患者体重减轻,胰岛素水平较低,代谢情况良好。该文从分泌雄激素的腺体—卵巢和肾上腺两个方面,对3种常见的雄激素过多症(即多囊卵巢综合征、自发性雄激素过多症、非典型性21-羟化酶缺乏症)的雄激素水平分别进行阐述。

非经典型先天性肾上腺皮质增生伴睾丸肾上腺残余肿瘤一例

患者在13年间于泌尿外科分别进行了左侧肾上腺切除和左侧睾丸切除术,再次以右侧肾上腺占位和睾丸肿瘤就诊,经内分泌专科检查和基因筛查后确诊为非经典型先天性肾上腺皮质增生(NCCAH)伴睾丸肾上腺残余肿瘤(TART)。通过对该病例的追踪分析和文献回顾,反思与提高该类病例的诊疗水平,规避临床误区。