非经典途径细胞焦亡在脓毒血症等炎症性疾病中的作用

细胞焦亡是一种新的程序性细胞死亡方式,分为经典和非经典途径细胞焦亡。近年报道非经典途径与炎症反应密切相关,直接影响脓毒血症、炎症性肠病、呼吸系统疾病、神经系统炎症性疾病等炎症性疾病的发生、发展及转归。当革兰氏阴性菌或脂多糖感染细胞时,可诱导胱天蛋白酶caspase-4/5/11激活,并在细胞内直接结合、切割gasdermin D(GSDM-D)蛋白生成有活性的GSDM-D氨基末端,切割后具有膜打孔活性的GSDM-D氨基末端迁移到细胞膜引起胞膜破裂,胞内容物流出,导致非经典途径细胞焦亡发生;caspase-11被激活后,同时促进经典途径细胞焦亡的发生,活化并释放白细胞介素-1β和白细胞介素-18,加剧炎症反应。Caspase-4/5/11、GSDM-D、Toll样受体4及高速泳动族蛋白B1是非经典细胞焦亡途径的关键分子。深入探讨非经典途径细胞焦亡的发生机制及其在炎症性疾病中作用的最新研究进展,对临床预防、治疗相关疾病具有重要意义。

异氟醚预处理通过抑制caspase-11相关的非经典细胞焦亡途径减轻小鼠肝脏缺血再灌注损伤

目的研究异氟醚预处理通过抑制用随机数字表法肝脏缺血再灌注损伤(HIRI)过程中细胞焦亡非经典途径而对HIRI产生保护作用。方法建立肝脏缺血再灌注损伤小鼠模型,将30只C57BL/6小鼠分成假手术组(n=10)、异氟醚组(n=10)和手术组(n=10),其中异氟醚组经1.4%异氟醚预处理30 min后行肝脏缺血再灌注手术。用组织HE染色切片观察及病理评分和检测血清中ALT/AST水平的方法评估异氟醚预处理对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用。用ELISA法检测血清中IL-1β和IL-18,用Western Blot法检测肝脏组织中GSDMD的蛋白表达,以评价异氟醚预处理对细胞焦亡的抑制作用。用Western Blot法和免疫荧光法检测肝脏组织中caspase-11的蛋白表达,评价异氟醚预处理对细胞焦亡非经典途径的抑制作用。结果HE染色切片的Suzuki's评分结果显示手术组分数较假手术组显著增高(P<0.05),而异氟醚组的分数较手术组显著降低(P<0.05);ALT/AST检测结果显示假手术组血清中ALT/AST显著增高(P<0.05),而异氟醚组的检测结果较手术组显著降低(P<0.05);ELISA结果提示血清中IL-1β与IL-18在手术组中表达明显高于假手术组(P<0.05),异氟醚组中IL-1β与IL-18均明显低于手术组(P<0.05)。Western blot检测肝组织中手术组GSDMD的表达明显高于假手术组,而异氟醚组的表达较手术组明显降低(P<0.05);Western blot和免疫荧光结果均提示I/R组小鼠肝脏组织中caspase-11表达显著高于假手术组(P<0.05),而异氟醚组小鼠肝脏组织中的caspase-11表达较手术组明显降低(P<0.05)。结论异氟醚预处理对肝脏缺血再灌注损伤有保护作用,而这种作用与其对细胞焦亡非经典途径的抑制相关。

非经典途径细胞焦亡在脓毒症中的研究进展

脓毒症是宿主对感染产生的失控反应,并出现危及生命的器官功能障碍。细胞焦亡(pyroptosis)是一种以促炎性为特点,依赖于Caspase酶活性的细胞程序性死亡。根据发生机制,将细胞焦亡分为经典焦亡途径和非经典焦亡途径。胞内脂多糖通过结合并激活Caspase-11/4/5,进而剪切并激活Gasdermin D蛋白,分离出活性GSDMD-N端,在胞膜形成gasdermin孔道,诱导细胞焦亡,称之为非经典途径细胞焦亡。细胞焦亡是一把双刃剑,一方面可以抵御病原体感染,另一方面能够导致邻近细胞和组织炎症反应,导致机体全身炎症反应。扩展对细胞焦亡分子机制及作用的认识有助于探索脓毒症治疗的新靶点。