重组蛋白药物长效化策略

与传统小分子药物相比,重组蛋白药物具有高活性、高亲和性、低毒性等显著优势,但蛋白酶降解、肾脏清除、肝脏代谢和免疫清除等因素造成的短血浆半衰期,严重限制了其临床应用,因此发展相应的长效化策略尤为重要。其中,构建突变体、环化和钉合肽等结构修饰策略,可增加药物结构稳定性,屏蔽蛋白酶识别位点;以聚乙二醇修饰为代表的化学聚合物修饰,可增加药物流体动力学体积;以Fc融合为代表的天然蛋白融合策略,可通过相应受体介导的机制减少肝脏代谢。本文将结合实例,对一些经典的蛋白药物长效化策略如结构修饰、化学聚合物修饰、天然蛋白融合等进行总结与讨论。

重组蛋白长效化策略

相比传统小分子药物,重组蛋白药物具有高活性、高特异性和低毒性等多种独特优势,但囿于机体内蛋白水解、肾脏消除、肝脏代谢以及免疫清除等影响,往往导致重组蛋白药物的体内半衰期短,使用受限,显然,蛋白长效化处理策略对于重组蛋白药物的发展十分必要。延长半衰期的基本策略是结构改造,如置换不稳定氨基酸或转换不稳定构象来避免蛋白水解;PEG修饰是如今最成功的策略之一,它代表了增加流体动力学体积,减少肾脏清除的亲水聚合物修饰策略,其中聚合物包括了化学聚合物、多肽聚合物以及碳水化合物聚合物;Fc融合也是一种成功的长效化策略,它代表了天然长效蛋白分子机制的利用,具有广阔发展前景;而针对免疫原性的糖基化修饰不仅可以降低蛋白免疫原性,还可以改善蛋白的理化性质。文章将对一些经典和新兴的重组蛋白长效化策略如结构修饰、聚合物修饰、蛋白修饰、糖基化进行综述,并且通过实例加以说明。