非线性混合效应模型法计算1型糖尿病大鼠环孢素药代动力学参数

目的研究糖尿病对环孢素A(ciclosporin A,Cs A)体内药物代谢动力学的影响。方法大鼠腹腔注射65 mg·kg^(-1)链脲菌素(STZ)建立1型糖尿病大鼠模型。造模5周后通过荧光偏振免疫分析(FPIA)法检测大鼠灌胃环孢素(10 mg·kg^(-1))后全血中的环孢素浓度,采用非线性混合效应模型法(nonlinear mixed effect model,NONMEM)建立药物代谢动力学模型,贝叶斯(Bayes)反馈法获取个体参数并比较。结果链腺苗素注射1周后,大鼠空腹血糖超过11.1 mmol·L^(-1),确认1型糖尿病大鼠造模成功。造模5周后,糖尿病大鼠的血糖显著增高。给药后,环孢素在大鼠体内呈现一房室模型,群体典型值及个体间差异(between subject variability,BSV)分别为:清除率(CL/F)=0.525 L·h^(-1),个体间差异=32.1%;表观分布容积(V/F)=5.18 L,个体间差异=35.6%;吸收速率常数(Ka)=1.82,个体间差异=71.1%。正常组与糖尿病组大鼠清除率无显著性差异(P>0.05);表观分布容积无显著性差异(P>0.05);吸收速率常数有显著性差异(P<0.05)。结论 1型糖尿病大鼠灌胃环孢素的吸收速率常数显著改变,且存在较大的个体间差异,提示糖尿病状态下会影响环孢素的吸收。

强混合样本面板数据模型回归样条估计

由于面板数据具有模型复杂且数据量较大特征,导致面板数据回归样条估计结果存在较大误差。因此提出强混合样本面板数据模型回归样条估计方法。优化面板数据形式,将非参数模型与混合模型相结合,获取改进后的强混合样本条件下面板数据简化表达形式。利用B样条法估计出未知测量参数的渐近正态性,并进一步估计出模型中的未知函数。通过仿真模拟算例表明,所提方法的计算量较小且能够准确估计模型中的未知变化量。

3周龄蛋鸡体质量性连锁遗传效应分析

以白莱航鸡、绿壳蛋鸡为亲本,构建F2资源群体,进行蛋鸡早期体质量遗传评估。结果表明:Z染色体基因对蛋鸡早期体质量加性遗传方差有贡献;遗传模型固定效应包括品种、世代及近交系数;蛋鸡F2分离群体3周龄体质量遗传力为0.52±0.03,其中Z染色体遗传力为0.07±0.02。蛋鸡早期体质量遗传评估时应考虑性染色体连锁遗传效应的影响;3周龄蛋鸡体质量属于中等偏高遗传力性状,可通过个体选育获取遗传进展。

基于非参数回归的生物等效性多重检验

目的本文提出一种基于非参数模型的生物等效性检验的新方法。方法首先利用非参数回归的方法估计血药浓度-时间曲线,并建立血药浓度估计值线性混合效应模型估计药物效应系数,在此模型的基础上采用多重检验的方法对曲线上每一时间点处的药物效应系数进行生物等效性检验。若在所有时间点处等效,则两种药物等效。结果模拟和实例分析表明此方法能消除周期效应和序列效应的影响,同时在数据稀疏时可降低生物等效性检验的I类误差率,并能提高在测量误差较大时的检验效能。结论本文提出的多重检验方法有较高的检验效能和较低的I类误差率,可应用于生物等效性检验。

典型平面非规则隔震结构的平扭耦联反应时程计算与分析

在层间剪切平扭耦联计算模型建立的动力方程基础上,采用改进的Wilson θ法,对典型的非规则平面布置(T型、L型)隔震结构,进行了隔震前后的时程分析计算。计算结果表明,本文方法计算可靠、收敛性好;结构在隔震前,空间效应明显,层间扭矩大;在隔震后,层间剪力和扭矩大幅降低。

确证性临床试验中数据缺失的处理指南

数据缺失是确证性临床试验研究中不可避免的问题,如何正确处理数据缺失是影响临床试验结论客观性的重要因素。临床试验中的数据缺失主要表现为病例脱落,根据其机制可分为完全随机缺失、随机缺失和非随机缺失。通过完善病例分析、谨慎选择缺失值处理方法(如填补法和混合效应模型法)和进行敏感性分析等尽量减少数据缺失所致的试验结论偏倚。欧洲医药产品管理局就临床试验中的数据缺失问题制订了指导原则,现已正式发布并实施。本文以该指导原则为核心阐述临床试验中数据缺失的主要处理方法,旨在为国内新药研发和临床研究提供有益参考。

大剂量甲氨蝶呤在成人非霍奇金淋巴瘤患者中的群体药动学研究

目的建立大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)在成人非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中的群体药动学模型,探讨影响甲氨蝶呤消除和分布的因素,以期为患者个体化用药提供参考。方法收集使用HD-MTX的NHL患者(年龄>18岁)的临床资料,包括药动学资料以及人口统计学资料,在Monolix软件(版本2019R2)中使用非线性混合效应模型法建立群体药动学模型。结果二室模型能够较好地拟合数据,最终模型:中央室清除率(CL)=11.1×(年龄/46)^(-0.24)×(体表面积/1.67)^(0.796)×(胱抑素C/0.84)^(-0.342)L·h^(-1);中央室分布容积(V_(1))=23.8×(体质量/60)^(0.698)L;室间清除率(Q)=0.544 L·h^(-1);外周室分布容积(V_(2))=4.96 L。验证结果表明,最终模型具有良好的稳定性和预测性能。结论本研究建立的针对成人NHL患者的HD-MTX群体药动学模型,能够较好地描述数据特征,具有良好的稳定性和预测性能,能为临床上个体化给药提供一定的参考.