一个迟发性非综合征型常染色体显性遗传性聋家系表型特征及致病基因初步探讨

目的分析一个迟发性遗传性聋大家系的临床表型,探讨该家系耳聋患者的致病基因。方法对一个湖南籍耳聋大家系成员进行详细的病史资料采集、体格检查、听力学检查,其中两名患者做了颞骨CT检查。绘制家系图。以先证者外周血基因组DNA为模板对候选致病基因进行涵盖全部编码序列聚合酶链反应(polymer-ase chain reaction,PCR)扩增,对扩增产物进行酶切纯化后用ABI 3730测序仪直接测序,用DNASTAR-Laser-gene SeqMan Pro软件对测序结果进行分析。结果系谱分析得知该家系是一个常染色体显性遗传性非综合征型聋家系。患者临床表现高度一致,均表现为在9～25岁时首先出现"嗡嗡样"耳鸣,然后自觉双耳听力下降,纯音测听显示早期为以高频听力下降为主的神经性聋,之后听力下降程度逐步加重并波及低频。对候选致病基因进行突变检测,未发现致病突变。结论该家系符合常染色体显性遗传的特征,其致病基因还有待于进一步探索。

非综合征型遗传性聋研究现状及思考

研究表明,先天性聋群体中半数以上的患者是由遗传因素导致的,其中非综合征型聋约占70%,综合征型聋约占30%[1]。遗传性聋一般表现为中重度或重度感音神经性聋,为患者带来严重的交流障碍,也为家庭和国家带来了十分沉重的负担,所以遗传性聋一直是人们关注和研究的焦点。

新疆维吾尔哈萨克族非综合征型遗传性聋患者GJB2基因突变与肾虚血瘀型的研究分析

目的:研究新疆维吾尔族与哈萨克族非综合征型遗传性聋患者GJB2基因突变的情况与肾虚血瘀型的关系。方法:调查对象来自新疆地区维吾尔族185例,哈萨克族193例,采用直接测序法对维吾尔族组(耳聋患者92例和健康对照者93例)及哈萨克族组(耳聋患者97例和健康对照者96例)进行GJB2基因突变的检测。对耳聋患者中医辨证分为肾虚血瘀型和非肾虚血瘀型,分析GJB2基因突变与种族、地域性及中医分型的相关性。结果:在编码区92例维吾尔族患者中发现12例携带GJB2致病性突变:3例35delG突变,8例235delC突变,1例71G>A突变;肾虚血瘀型49例。97例哈萨克族患者中发现16例携带GJB2致病性突变:13例35delG突变,3例235delC突变;肾虚血瘀型55例。结论:本研究提示新疆维、哈族非综合征型遗传性聋患者GJB2基因突变具有种族和地域性特点,GJB2基因突变率在肾虚血瘀型中分布偏高,肾虚血瘀可能是致使GJB2基因突变产生差异性的原因之一。

新疆维吾尔族遗传性聋非综合征型GJB2基因突变与中医证型的关系

目的:探讨新疆维吾尔族遗传性聋非综合征型患者GJB2基因突变与中医证型的关系。方法:收集新疆维吾尔族遗传性聋非综合征型患者80例,进行中医辨证分型,采用聚合酶链反应直接测序法对所有患者进行GJB2基因突变的检测。结果:肾虚血瘀型占40例,发现3例235delC突变,3例35delG突变;脾胃虚弱型占15例,发现1例233delC突变,1例235delC突变;风热侵袭型、肝火上扰型、痰火郁结型共占25例,发现1例233delC纯合突变及1例35delG杂合突变。结论:新疆维吾尔族遗传性聋非综合征型患者GJB2基因突变率以肾虚血瘀型分布偏高,脾胃虚弱型次之,具有一定的民族和地域特点。

TECTA基因突变与常染色体显性遗传非综合征型DFNA8/12型聋的研究进展

耳聋病因复杂,由多种因素共同引起,其中约60%属于遗传性聋,遗传性聋分为综合征型和非综合征型聋,常染色体显性遗传性聋约占15%-20%。分子遗传学技术的飞速发展使常染色体显性非综合征型聋的基因定位和克隆工作取得了令人瞩目的进展。

非综合征显性遗传性耳聋家系致病基因排除性定位研究

耳聋是人类最常见的遗传病之一。20世纪80年代以来，对遗传性聋的基因定位和基因克隆的研究发展飞速。目前国际上已定位了143个非综合征型遗传性聋的基因座，并成功克隆了24个显性遗传性耳聋相关基因。在已登录的常染色体显性遗传聋57个基因座（DFNA1～DFNA57）中，有29个位点（DFNA1～DFNA18，DFNA20，DFNA25～DFNA28,DFNA30，DFNA32，DFNA34，DFNA36～DFNA38）被定位于染色体的狭窄区段，提供用于筛查的微卫星标记物。

非综合征型耳聋的基因型与表型关系

耳聋是常见的先天性疾病，世界范围内先天性聋的发生率为1／1000，其中遗传性聋占一半以上。

MYO15A基因突变在非综合征型聋中的研究进展

耳聋分为遗传性聋和非遗传性聋,其中大约有一半以上为遗传性聋,非综合征型聋（nonsyndromic hearing impairment,NSHI）约占遗传性聋的70%,常染色体隐性非综合征型聋（ARNSHL）在NSHI中约占75%-85%,临床多表现为双耳学语前非进行性重度-极重度感音神经性聋。

新疆维吾尔族和汉族非综合征型感音神经性聋患者线粒体DNA12SrRNAA1555G突变分析

目的研究新疆地区维吾尔族(简称维族)和汉族非综合征型感音神经性聋患者线粒体DNA(mtD-NA)12SrRNAA1555G突变频率并比较其差异。方法新疆地区非综合征型遗传性聋患者维族88例、汉族75例为患者组;正常人维族82例、汉族78例为正常对照组。抽取所有受检者外周静脉血,从白细胞中提取DNA,多聚酶链反应(PCR)扩增线粒体DNA目的片断,Alw26I限制性内切酶检测A1555G点突变,对阳性病例的PCR产物进行DNA测序验证。结果正常组中未检出DNA12SrRNAA1555G突变,患者组中检出16例mtDNAA1555G点突变,12人为汉族(16.00%,12/75),4人为维族(4.55%,4/88),汉族与维族比较差异有统计学意义(χ2=6.001,P=0.014)。结论线粒体DNA12SrRNAA1555G突变是导致新疆地区非综合征型遗传性聋患者致病的主要原因之一,汉族高于维吾尔族。

线粒体DNA突变与遗传性聋

遗传性聋是临床上最常见的先天性疾病之一,目前,全世界范围内约有3.6亿耳聋患者,其在发达国家新生儿中的发病率约为3‰[1]。耳聋可以由基因突变和环境因素（包括耳毒性的氨基糖苷类抗生素的应用）造成。遗传性聋分为非综合征型聋（non-syndromic hearing loss,NSHL）和综合征型聋（syndromic hearing loss,SHL）,线粒体DNA突变是造成遗传性聋的一个重要原因;

常见遗传性聋致病基因研究进展及基因诊断的临床应用

耳聋的原因分为遗传因素和环境因素，也可以是遗传和环境因素共同作用的结果。遗传性聋中30％的患者同时合并有外耳畸形或其他器官系统疾病，称为综合征型聋（syndromic hearing impairment SHI），其余70％的患者为非综合征型聋（non—syndromic hearing impairment，NSHI）。

遗传性聋基因诊断策略进展

听力损失可以由多种因素引起,其中遗传因素占语前感音神经性聋的60%左右[1]。根据是否伴有其他器官或系统症状,遗传性聋分为非综合征型聋(non-syndromic hearing loss,NSHL)和综合征型聋(syndromic hearing loss,SHL)。在语前聋中,大约70%为NSHL,30%为SHL。按照遗传模式区分,大约80%NSHL为常染色体隐性耳聋(autosomal recessive deafness,DFNB),20%为常染色体显性耳聋(autosomal dominant deafness,DFNA),1%为伴性染色体遗传性聋,不足1%为线粒体相关性聋[2]。SHL的临床表现除耳聋外,常伴有其他器官或系统的症状或体征,目前已发现400多种伴有耳聋的综合征[3]。SHL伴随的症状或体征可以帮助综合征型聋的诊断,但是,这些伴随症状可能出现在耳聋之后或者不被发现,从而影响SHL的正确诊断。

目标区域捕获联合新一代测序技术在遗传性聋研究中的应用及发展前景

耳聋是最常见的遗传异质性疾病之一，大多数遗传性聋是单基因病。自1988年第一个耳聋基因被定位，1995年第一个非综合征型耳聋基因POU3F4被克隆以来，耳聋基因的定位及克隆研究取得了巨大进展，目前已经鉴定了76个非综合征型耳聋相关基因，另外100多个已定位的耳聋基因座尚待相关基因的鉴定（截至2013年10月）［1］。在单基因病的致病基因定位和克隆研究中，通常采用的家系连锁分析和定位克隆技术是最有效、最准确的方法之一，但是，如果家系中患病人数有限或不外显，或外显不全，或是散发性病例，则连锁分析多半失效。此外，以Sanger测序为基础的测序技术因其高成本和长耗时也限制了其应用。新一代测序技术（nex t -generation sequencing technology ，NGS）为探索单基因病提供了新的途径，因其无需收集大家系的样本，且可对全外显子组或全基因组的无偏倚测序，使得NGS在发现罕见遗传病的病因方面具有独特优势，尤其是对遗传性聋患者的全外显子组或耳聋相关基因组（分别占全基因组的1％和0．01％）［2］进行目标区域测序分析，捕获的是疾病的大部分致病突变信息，具有所需样本量少、费用低、通量高的优势，能够检测更多的样本，促进了遗传性聋新的致病变异的发现。本文聚焦于目标区域捕获联合 NGS在遗传性聋基因研究中的应用，尤其是该技术在转化医学和新生儿听力筛查中的应用前景，同时归纳了基因捕获的主要方法和新一代测序技术的发展及其特点。

线粒体突变与非综合征型遗传性聋

耳聋是耳鼻咽喉科的常见病，严重影响人们的健康和生活质量，其中相当一部分由遗传因素引起。关于遗传性聋的总发病率在我国还没有可靠的统计资料，在发达国家，60％的耳聋因遗传缺陷引起，发生率约为1／800—1／1000。遗传性聋是指因遗传因素造成的内耳畸形或内耳毛细胞功能失常所导致的先天或迟发的感音神经性聋。目前至少有一半的严重先天性聋和部分的后天无诱因的渐进性聋是由遗传因素所造成的。

COCH基因在遗传性聋及多种相关疾病中的研究进展

目前已发现与非综合征型聋相关的致病基因有120余个(http://hereditaryhearingloss.org),其中群体凝血因子C同源物(coagulation factor C homology,COCH)基因是首个被报道伴有前庭功能障碍的常染色体显性遗传性非综合征型聋,即DFNA9(deafness autosomal dominant 9)型聋致病基因。迄今为止文献共报道了27个与DFNA9相关的COCH基因突变致病位点,并发现其突变位点与听力和前庭表型密切相关[1~4]。

COL4A5基因新发突变致ALPORT综合征1例并文献复习

目的报道1例COL4A5基因新发突变致ALPORT综合征患者,探讨该病的临床表现及遗传学特征。方法收集患者的临床资料,提取外周血DNA,通过全外显子组测序技术检测患儿及直系亲属COL4A5基因突变情况,并结合HGMD数据库中相关文献进行复习。结果患者长期反复血尿、蛋白尿,糖皮质激素治疗无效;肾脏穿刺活检,光镜下检查显示肾小球节段系膜轻度增生性病变;电镜检查显示肾小球基底膜厚薄不一,基底膜致密层增厚,部分呈撕裂状和蛛网状;基因检测显示患者COL4A5基因第38号外显子编码区第3393~3419位碱基缺失(c.3393_3419del),导致第1128~1136号氨基酸缺失(p.G1128_S1136del);家系验证其为新发突变,且该突变位点在HGMD等数据库中均未见报道。入院后继续给予福辛普利钠治疗,以减少尿蛋白分泌、延缓肾脏病变。随访半年余,患儿无听力及眼部异常改变,肾功能无异常。结论COL4A5基因c.3393_3419del突变可能导致ALPORT综合征。早期的肾脏病理检查及基因检测对于明确ALPORT综合征的诊断、治疗方案的制定以及预后的评估具有重要意义。

Wolfram综合征I型基因异质性突变引起低频非综合征型聋

目的分析常染色体显性遗传的低频非综合征感音神经性聋与Wolfram综合征Ⅰ型(wolframsyndrome1,WFS1)基因WFS1的关系以及WFS1基因突变特性,从分子遗传学水平探讨其致病机理。方法收集6个低频非综合征感音神经性聋家系中28例成员以及140例健康对照个体的外周血DNA样本;采用聚合酶链反应,直接序列分析和限制性片断长度多态性分析方法,进行WFS1基因编码区的筛查。结果发现2个家系6例耳聋成员测序结果异常。1个家系发现所有耳聋患者WFS1基因的编码区2379位碱基G杂合性改变成A,导致错义突变;另1家系先证者WFS1基因的编码区2016位碱基G杂合性改变成T,先证者之妹2776位碱基G杂合性改变成A,导致错义突变;先证者之母为一Wolfram综合征伴有心理障碍患者,发现其为2016位2776位碱基复合型错义突变。这2个家系听力正常者及健康对照者中无此突变。结论WFS1基因异质性突变引起低频非综合征感音神经性聋,主要突变为错义突变,遗传咨询和基因检测对该类型耳聋诊治具有指导意义。通信作者:刘玉和。