人工合成非肽类Caspase-3抑制剂的研究进展

半胱氨酸蛋白酶(Caspase)家族是代表着一类细胞内的蛋白酶系统,在介导细胞凋亡扮演着重要的角色[1].细胞凋亡的发生是一个复杂Caspase家族引导的蛋白酶级联反应过程,尽管对于不同的细胞或不同信号传导途径诱发的凋亡过程中参与的Caspase有所不同,但Caspase-3是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路,也是凋亡的关键酶和执行者.而由Caspase调控的细胞凋亡的不正常激活是引起人体机能紊乱的一些疾病的主要根源,例如肿瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染以及各种神经退行性疾病等.所以针对Caspases-3的抑制剂将可能是上述疾病的一种非常有效的治疗药物.由于天然的Caspase抑制剂和人工合成肽类Caspase抑制剂在特异性,透膜性,体内稳定性和活性等方面的不足,人们便开始了对人工合成非肽类抑制剂的研究.本文对近年来人工合成非肽类Caspase-3抑制剂的研究进展情况作一综述.

非肽类凝血酶抑制剂的比较分子力场分析

在血栓症和止血疗法中凝血酶起重要的生物调节作用,凝血酶抑制剂由于其溶血栓作用成为药物设计的热点.对非肽类芳基磺酸酯系列凝血酶抑制剂进行了三维定量构效关系研究,用Autodock方法和比较分子力场分析相结合构建了该类分子的定量构效关系模型,得到三维等值线图.模型的传统相关系数r^2=0.956,交叉验证系数q^2=0.681,F_(4.16)=85.985,标准偏差S=0.158.该模型为凝血酶抑制剂的进一步结构改造提供了有益的启示.

β分泌酶抑制剂的药效团模型研究

选择活性跨越0.002至25μmol·L-1的4类共25个β分泌酶抑制剂作为训练集,使用Catalyst软件包构建出药效团模型,并通过对药效团的有效性分析,筛选得到的最佳模型(Correl=0.969,Config=16.32,Δcost=62.422)由一个环芳香性、一个疏水中心、一个正电荷中心和一个氢键供体组成.并用其它209个抑制剂组成测试集对模型进行验证,结果表明该模型显示出较强的预测能力,能够为进一步的数据库搜索,寻找新型的β分泌酶抑制剂先导物提供依据。

HIV蛋白酶抑制剂Darunavir

Darunnavir（商品名：Prezista，曾用代号：TMC-114）是强生公司下属的Tibotec公司开发的新一代非肽类蛋白酶抑制剂，化学结构式如下：

非肽类β-分泌酶1(BACE1)抑制剂的研究进展

β-分泌酶1(β-site APP cleaving enzyme 1,BACE1)是存在于中枢神经系统的天冬氨酸蛋白酶,能够催化β-淀粉样多肽(Aβ)形成中的第一步也是关键一步的反应,因而被认为是调节认知障碍、治疗阿尔兹海默症(AD)的关键靶点。自2000年BACE1的结构被解析出来后,其抑制剂的研究始终是药物化学领域的热点。随着高通量筛选和基于片段的药物发现等技术的广泛应用,大量非肽类小分子BACE1抑制剂被设计与合成,并且部分化合物已经进入了临床研究阶段。本文对近5年来非肽类BACE1抑制剂的研究进展进行综述。

达比加群酯的合成

3-硝基-4-氯苯甲酸(2)经甲胺化得3-硝基-4-甲氨基苯甲酸(3),2-氨基吡啶与丙烯酸乙酯经迈克尔加成得3-[(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5),化合物3与5经缩合、催化氢化得3-{[(3-氨基-4-甲胺基)苯甲酰基](吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯(7),化合物7再与N-(4-氰基苯基)甘氨酸(8)酰化、环合和Pinner反应,最后与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯(1),总收率约40%(以3-硝基-4-氯苯甲酸计),结构经IR、1H NMR和MS测试技术确证。

甲磺酸加贝酯排胆总管结石4例

甲磺酸加贝酯（gabexate mesylate，GM）是一种小分子非肽类蛋白水解酶抑制剂，可抑制各种蛋白水解酶活性，阻止急性胰腺炎发展；同时，有松弛Oddi括约肌，缓解胆囊、胆管结石，胆囊炎所致疼痛等作用。临床主要用于急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性发作、ERCP（逆行胰胆管造影）术后、十二肠术后急性胰腺炎等的防治。对排胆管结石作用作者尚未见国内外报道。我们在临床应用GM（常州金远药业制造有限公司，每支100mg）缓解胆管结石所致疼痛及防治胰腺炎过程中发现GM还具有一定的排胆管结石作用。

加贝酯对金黄地鼠胆囊及Oddi括约肌收缩的影响

加贝酯(Gabexate Mesilate)是一种非肽类蛋白水解酶抑制剂,临床上广泛应用于治疗各种胰腺炎,但它对胆囊及Oddi括约肌的收缩有无抑制作用,能否用于胆囊炎、胆石症发作时的治疗,目前尚不清楚.我们通过离体实验,观察了加贝酯对金黄地鼠胆囊及Oddi括约肌收缩的影响.

加贝酯防治急性胰腺炎应用现状

甲磺酸加贝酯(gabexate mesilate, GM)是20世纪70年代日本研制的一种新的非肽类蛋白水解酶抑制剂,是第一个用于治疗胰腺炎的化学合成药物,分子质量为417,无免疫原性,副作用小.GM在人血中半衰期为55 s,由肝脏代谢,肾脏排泄,易于渗入胰腺组织.临床上常用于治疗急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)、慢性胰腺炎急性发作,还可用于治疗弥散性血管内凝血(DIC).本文就其防治AP作用机制、疗效评价、剂量及用法作一综述.

阿利吉仑的临床应用

综述了新型非肽类肾素抑制剂阿利吉仑的药理学特性及临床应用的进展。

肾素抑制剂阿利吉仑的研究进展

阿利吉仑是一种新型相对分子量较小、理化性质稳定的非肽类直接肾素抑制剂，其克服了以往同类药物生物利用度过低、作用维持时间短、费用高的缺点。经多中心、多规模研究已初步表明阿利吉仑是一种选择性高、能有效降低血压和治疗心血管疾病的新型药物，其降压作用安全、有效。

甲磺酸加贝酯在急性胆源性胰腺炎患者中的应用

甲磺酸加贝酯（gabexatemesilate，GM）是一种小分子非肽类蛋白水解酶抑制剂，它可以抑制胰蛋白酶等蛋白酶活性，临床上主要用于预防及治疗各种胰腺炎。近年来的研究报道GM可抑制Oddi括约肌运动，调节胆道运动功能。急性胆源性胰腺炎（acutebiliarypancreatitis，ABP）多因胆管内小结石通过Vater壶腹诱发Oddi括约肌功能紊乱而发病，为此本研究应用GM治疗ABP患者，观察其疗效。