靶向HIV-1跨膜蛋白gp41的多肽类融合抑制剂的研究进展

跨膜蛋白gp41是治疗获得性免疫缺陷综合征的重要靶点。恩夫韦肽是首个被FDA批准的以gp41为靶点的多肽类融合抑制剂。然后,恩夫韦肽较短的半衰期、较低的耐药遗传屏障和较低的效力限制了它的临床应用。近年来,以gp41为作用靶点开发出来的多肽类融合抑制剂表现出了较好的效力和稳定性。为此,笔者主要对靶向跨膜蛋白gp41的多肽类融合抑制剂的研究状况进行了综述。

具有新型核心结构的肽类BACE1抑制剂的设计、合成及活性评价

BACE1(β-Site APP cleaving enzyme 1,β-secretase 1,Asp2,memapsin 2)抑制剂可能成为防治老年痴呆症的突破口之一,KMI-008是羟甲羰基(Hydroxymethylcarbonyl,HMC)类BACE1抑制剂中的先导化合物,其核心结构Pns(Phenylnorstatine)与BACE1的催化中心通过氢键和疏水作用,模拟了酶与底物形成的四面体过渡态,从而抑制BACE1.为寻找新结构的BACE1抑制剂,本研究以KMI-008为先导化合物,分别或同时引入4-羟基或氨基取代的脯氨酸及苯丙氨酸,筛选功能基的优势构象使其与酶形成氢键,并模拟Pns的疏水作用,进而模拟BACE1与底物形成的四面体过渡态,寻找新的核心结构.设计并合成了19条肽序列,用时间分辨荧光法测定目标肽体外对BACE1的抑制作用.所合成化合物对BACE1有一定的抑制作用,其中两个化合物LK-MX-41和LK-MX-42与先导化合物的活性相近,其核心结构由L-Phe-D-Pro组成,可以模拟BACE1的催化中心与底物相互作用的过渡态;含有该结构的肽序列,有望成为研究肽类BACE1抑制剂的另一途径.应用Autodock 4将所合成化合物与BACE1进行对接,结合体外活性测试结果,对构效关系进行了初步探讨.先导化合物及目标肽用固相法合成,经RP-HPLC测定纯度,ESI-MS确定分子量.

非肽类HIV蛋白酶抑制剂的研究进展

人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）感染引起的免疫缺陷综合症（ＡＩＤＳ）俗称艾滋病，是世界十大致命疾病之一。自美国１９８１年报告首例艾滋病病例以来，世界各国的科学家们就致力于寻找抗艾滋病药物。ＡＺＴ是首次经美国ＦＤＡ批准用于临床的抗艾滋病药物，它与随后批准的ＤＤ...

人工合成非肽类Caspase-3抑制剂的研究进展

半胱氨酸蛋白酶(Caspase)家族是代表着一类细胞内的蛋白酶系统,在介导细胞凋亡扮演着重要的角色[1].细胞凋亡的发生是一个复杂Caspase家族引导的蛋白酶级联反应过程,尽管对于不同的细胞或不同信号传导途径诱发的凋亡过程中参与的Caspase有所不同,但Caspase-3是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路,也是凋亡的关键酶和执行者.而由Caspase调控的细胞凋亡的不正常激活是引起人体机能紊乱的一些疾病的主要根源,例如肿瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染以及各种神经退行性疾病等.所以针对Caspases-3的抑制剂将可能是上述疾病的一种非常有效的治疗药物.由于天然的Caspase抑制剂和人工合成肽类Caspase抑制剂在特异性,透膜性,体内稳定性和活性等方面的不足,人们便开始了对人工合成非肽类抑制剂的研究.本文对近年来人工合成非肽类Caspase-3抑制剂的研究进展情况作一综述.

非肽类凝血酶抑制剂的比较分子力场分析

在血栓症和止血疗法中凝血酶起重要的生物调节作用,凝血酶抑制剂由于其溶血栓作用成为药物设计的热点.对非肽类芳基磺酸酯系列凝血酶抑制剂进行了三维定量构效关系研究,用Autodock方法和比较分子力场分析相结合构建了该类分子的定量构效关系模型,得到三维等值线图.模型的传统相关系数r^2=0.956,交叉验证系数q^2=0.681,F_(4.16)=85.985,标准偏差S=0.158.该模型为凝血酶抑制剂的进一步结构改造提供了有益的启示.

第二代非肽类肾素抑制剂在联合用药降压中的作用

大多临床试验证明肾素抑制剂阿利吉仑分别与利尿剂、ACEI、ARB联合用药时能够抵消后三者引起的肾素活性升高作用并呈现出显著的协同降压作用。

基于作用机制的氨基恶唑啉呫吨类BACE1抑制剂的分子设计

天冬氨酰蛋白酶(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1)作为治疗阿尔兹海默症的潜在靶点,其抑制剂的开发已成为医学领域的重要研究方向。本文以59个氨基恶唑啉呫吨类BACE1抑制剂为研究对象,运用比较分子相似性指数(comparative molecular similarity index,Co MSIA)和分子对接方法,深入挖掘影响抑制剂活性的特征结构,以及抑制剂与BACE1间的结合模式和作用力类型,并以此为基础设计新型抑制剂并预测其活性。Co MSIA模拟结果表明,由立体场、静电场、疏水场和氢键供体场4个场组合建立的构效关系模型具有较强的预测能力,交叉验证相关系数Q2=0.48,非交叉验证相关系数Rncv2=0.94,外部预测相关系数Rpre2=0.85;通过分子对接,发现抑制剂占据了靶标的S3、S1和S2'位点,与BACE1之间的结合主要是通过氢键作用力和π-π堆积作用实现的;占据S2'位点的R取代基是立体场、静电场和疏水场影响的敏感区域,氨基恶唑啉核心官能团是氢键供体场的敏感区域。基于以上分析获得的抑制剂特征结构信息及其与蛋白质受体的作用机制,成功设计出了新的分子并预测了抑制活性。实验所得模型和信息,为后续新型BACE1抑制剂的结构优化和改造提供了重要理论依据。

HIV-1多肽类融合抑制剂的发展现状及研究进展

HIV（human immunode6ciency vims）是一种可以感染人体免疫系统细胞并造成免疫系统缺陷的病毒，它可以分为两个亚型HIV-l和HIV-2，其中HIV-1较常见。由HIV感染而引发的传染性疾病统称为艾滋病（AIDs）。据联合国艾滋病规划署（uNAIDs）报道，截止2015年全球已有约3690万人感染了HIV.

第二代非肽类肾素抑制剂的研究现状及应用前景

作为RAS系统药物中的新成员,肾素抑制剂在临床的应用还刚刚起步,我们期待更多的临床试验对其进一步的评价。

血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1在非小细胞肺癌患者中的表达及相关性分析

目的探讨血清可溶性MHC-I类链相关蛋白A(sMICA)、增殖细胞核抗原(PCNA)、G蛋白偶联受体相关分选蛋白1(GASP-1)、组织金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的表达及与病理分型的相关性。方法2020年7月至2022年8月诊治的86例NSCLC患者作为研究对象,并设立为观察组,同期选取43例健康体检者设立为对照组;并根据不同病理分型将观察组分为腺癌组(n=33)和鳞癌组(n=53),对比血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1;并采用Logistic回归模型分析sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1对非小细胞肺癌的影响;采用ROC曲线模型分析sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1诊断非小细胞肺癌的AUC、敏感度及特异度。结果观察组的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1均高于对照组(P<0.05)。腺癌组的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1均高于鳞癌组(P<0.05)。二元Logistic回归模型分析显示,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1高表达会对非小细胞肺癌的发生产生影响(P<0.05)。ROC曲线分析显示,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四项联合诊断NSCLC的AUC值分别为(0.750、0.654、0.819、0.788、0.843,P均<0.05),敏感度分别为57.00%、46.50%、67.40%、90.70%、79.10%;特异度分别为93.00%、93.00%、88.40%、58.10%、86.00%。结论sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1在NSCLC患者中呈高表达趋势,其表达水平会随病理分型而升高。

PD-1抑制剂联合白蛋白结合型紫杉醇、铂类治疗中晚期非小细胞肺癌临床观察

目的分析程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂联合白蛋白结合型紫杉醇、铂类治疗中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床效果。方法回顾性分析淮南东方医院集团总医院2020年6月-2021年6月进行新辅助化疗的64例中晚期NSCLC患者的病历资料,其中男57例,女7例,年龄36~69岁,平均(57.76±4.68)岁,采用随机数字表分为对照组(n=32)和观察组(n=32),对照组采用白蛋白结合紫杉醇+卡铂,观察组在对照组基础上联合PD-1抑制剂,以21 d为1个治疗周期,每2个周期评估疗效与安全性。采用SPSS26.0软件进行统计分析,正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示,组间比较采用t检验,计数资料以例(百分比)[例(%)]表示,组间比较采用χ^(2)检验。结果观察组有效率为78.13%,对照组为53.13%,差异有统计学意义(P=0.035)。化疗前,两组患者远期生活质量评估KPS评分差异无统计学意义(P>0.05);化疗后两组KPS评分均改善,观察组效果要优于对照组,差异有统计学意义(P=0.029);治疗前两组血清CA125、癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组血清CA125、癌胚抗原、NSE水平均降低,且观察组效果优于对照组,差异有统计学意义(P<0.001);治疗前两组细胞免疫指标差异无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组CD3^(+)、CD4^(+)水平均要高于对照组,观察组CD8^(+)低于对照组,差异有统计学意义(P<0.001);治疗前两组血清炎性因子水平差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组均下降,且观察组要明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.001);远期2年随访结果表明,观察组患者2年病死率为59.37%(19/32),低于对照组的81.25%(26/32),差异有统计学意义(P=0.015);两组不良反应发生率差异无统计学意义(P=0.768)。结论PD-1抑制剂与紫杉醇、铂类药物联用,是一种有潜力的治疗中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床方法,可明显延长患者无进展生存期。

转化生长因子β_1的c-jun氨基端激酶和p38蛋白激酶通路及其抑制剂与纤维化

转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β-)是一个多功能肽类生长因子,对生长、分化、细胞外基质(extracellular matrix,ECM)沉积和免疫应答有广泛的潜在作用.TGF-β1是体内最有力的促纤维化因子之一,已表明其是多种组织纤维化发生的关键介导者.

降糖药二肽基肽酶-4抑制剂的构效关系研究进展

二肽基肽酶-4抑制剂特异性地抑制肠促胰岛素的降解,GLP-1和GIP,这两者都是血糖稳态的重要调节剂.由于其潜在的生物功能,二肽基肽酶-4抑制剂目前已经成为治疗糖尿病的有效的治疗策略.目前,几种二肽基肽酶-4抑制剂已被批准用于2型糖尿病的治疗或正在进行临床评估.在以二肽基肽酶-4抑制剂为中心的长期研发过程中,化学稳定性、选择性和药代动力学性能一直受到重视.文章介绍了自1998年起二肽基肽酶-4抑制剂的发展状况,并将其根据核心结构分为几类同时讨论其构效关系.

非肽类β-分泌酶1(BACE1)抑制剂的研究进展

β-分泌酶1(β-site APP cleaving enzyme 1,BACE1)是存在于中枢神经系统的天冬氨酸蛋白酶,能够催化β-淀粉样多肽(Aβ)形成中的第一步也是关键一步的反应,因而被认为是调节认知障碍、治疗阿尔兹海默症(AD)的关键靶点。自2000年BACE1的结构被解析出来后,其抑制剂的研究始终是药物化学领域的热点。随着高通量筛选和基于片段的药物发现等技术的广泛应用,大量非肽类小分子BACE1抑制剂被设计与合成,并且部分化合物已经进入了临床研究阶段。本文对近5年来非肽类BACE1抑制剂的研究进展进行综述。

2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展

2型糖尿病(T2DM)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)存在共同的病理生理机制即胰岛素抵抗,两种疾病的发生和进展关联密切。根据《非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识(第二版)》建议,NAFLD的治疗包括生活方式的改变和药物治疗。基于胰岛素抵抗在T2DM和NAFLD中的重要作用,传统的胰岛素增敏剂二甲双胍、吡格列酮,以及能够改善代谢及胰岛素灵敏度的新型降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA),在改善NAFLD患者生化指标和肝脏组织学病变中具有不同作用。本文对二甲双胍、吡格列酮、SGLT-2i、GLP-1RA等治疗T2DM合并NAFLD的研究进展作一述评。

β分泌酶抑制剂的药效团模型研究

选择活性跨越0.002至25μmol·L-1的4类共25个β分泌酶抑制剂作为训练集,使用Catalyst软件包构建出药效团模型,并通过对药效团的有效性分析,筛选得到的最佳模型(Correl=0.969,Config=16.32,Δcost=62.422)由一个环芳香性、一个疏水中心、一个正电荷中心和一个氢键供体组成.并用其它209个抑制剂组成测试集对模型进行验证,结果表明该模型显示出较强的预测能力,能够为进一步的数据库搜索,寻找新型的β分泌酶抑制剂先导物提供依据。

神经激肽1受体非肽类拮抗剂L-703,606对严重烫伤大鼠早期组织水肿的影响

目的观察神经激肽(NK)1受体非肽类拮抗剂L-703,606对严重烫伤大鼠早期组织水肿及血管通透性的影响.方法将152只SD大鼠随机分为正常对照组(8只),不作烫伤;烫伤对照组(48只),作20%TBSA深Ⅱ度烫伤;L-703,606组(48只)及β-七叶皂苷钠组(48只),分别从大鼠尾静脉注射250 nmol/kg的L-703,606和1.8 mg/kg β-七叶皂苷钠,之后30 min作20%TBSA深Ⅱ度烫伤.各致伤组大鼠创面伤后不予处理,并于烫伤后1、4、8、24、48、72 h处死,取创周及肠组织标本待测,每组每时相点8只大鼠,并取正常对照组标本待测.用改良伊文思蓝渗出法及称取组织干湿重法测定各组大鼠创周和空肠组织血管通透性、组织含水量.结果伤后1 h各致伤组大鼠创周及空肠组织血管通透性均较正常对照组增高(P＜0.01),伤后4 h开始逐渐下降.L-703,606组及β-七叶皂苷钠组创周组织血管通透性均低于烫伤对照组(P＜0.01);伤后48、72 h,L-703,606组高于β-七叶皂苷钠组(P＜0.01).β-七叶皂苷钠组、L-703,606组空肠组织血管通透性伤后24 h内低于烫伤对照组(P＜0.01),β-七叶皂苷钠组伤后早期低于L-703,606组(P＜0.01),伤后72 h两组比较差异无统计学意义(P＞0.05).组织含水量变化:伤后1 h,各致伤组创周组织均呈现缺水状态,以后含水量逐渐升高,于伤后8～24 h达峰值.伤后早期各致伤组空肠组织均出现一定的缺水状态,L-703,606组轻于烫伤对照组和β-七叶皂苷钠组(P＜0.05或0.01),8 h后表现出一定的水肿状态,伤后48 h为甚,以L-703,606组水肿最轻,随后逐渐恢复.结论NK1受体非肽类拮抗剂L-703,606能降低严重烫伤大鼠早期创周和空肠组织血管的通透性,减轻组织水肿.