原发性骨质疏松症伴中、重度骨痛患者iRhom2/TACE信号通路表达

目的探讨原发性骨质疏松症(osteoporosis,OP)伴中、重度骨痛患者非活性菱形蛋白2(inactive rhomboid-like protein 2,iRhom2)/肿瘤坏死因子α转化酶(tumor necrosis factor-αconverting enzyme,TACE)信号通路表达变化。方法107例原发性OP患者按照是否伴中、重度骨痛(VAS均≥4分)分为OP伴骨痛组(57例)及OP组(50例),另外纳入50例健康体检者作为正常对照组。分别记录3组一般情况及VAS评分,Western blot法检测3组血清iRhom2、TACE及TACE前体蛋白(pro-TACE)表达水平,与VAS评分行相关性分析。结果OP伴骨痛组患者血清iRhom2、TACE表达水平明显高于OP组及正常对照组(P<0.05),而OP组及正常对照组血清iRhom2、TACE表达水平差异无统计学意义(P>0.05)。3组血清pro-TACE表达水平差异无统计学意义(P>0.05)。受试者血清iRhom2及TACE蛋白表达水平与疼痛VAS评分程度呈明显正相关性(r=0.885,r=0.914,P<0.05),与OP患者骨密度测定的T值无明显相关性(r=0.315,r=0.442,P>0.05)。结论iRhom2/TACE信号通路异常表达可能参与了骨质疏松性中、重度骨痛的病理过程,但患者骨密度值与iRhom2/TACE信号通路异常无明显相关性。

基于iRhom2/ADAM17信号通路探讨益气活血方治疗出血性血小板病患者的作用机制

目的观察益气活血方治疗出血性血小板病患者的临床疗效,基于iRhom2/ADAM17信号通路探讨其作用机制。方法选取100例出血性血小板病患者随机分为中药组与西药组,另选50例健康者作为正常对照组。中药组50例采用益气活血方治疗,西药组50例采用肾上腺色腙片治疗。治疗8周后,比较2组患者治疗后的止血疗效及血小板聚集恢复率;比较2组患者治疗前后及正常对照组的血浆非活性的菱形蛋白(iRhom)2、解离素金属酶(ADAM)17和pro-ADAM17蛋白表达水平。结果中药组患者止血疗效为84.78%,显著高于西药组的44.68%(P<0.05)。中药组患者血小板聚集率恢复率为71.74%,显著高于西药组的6.38%(P<0.05)。治疗前,中药组与西药组患者iRhom2与ADAM17蛋白表达水平明显高于正常对照组(P<0.05)。治疗8周后,中药组iRhom2与ADAM17蛋白表达水平较治疗前明显下降,且中药组显著低于西药组(P<0.05)。结论采用益气活血方治疗出血性血小板病患者可显著改善血小板聚集、提升止血效率。iRhom2/ADAM17信号通路参与了出血性血小板病的病理过程,调控iRhom2/ADAM17信号通路可能是益气活血方治疗出血性血小板病的作用靶点之一。

益气活血方及其拆方对出血性血小板病患者静脉血iRhom2及GPⅤ表达的影响

目的观察益气活血方及其拆方对出血性血小板病患者静脉血非活性的菱形蛋白(inactive rhomboid-like protein,iRhom)2及血小板膜糖蛋白(platelet membrane glycoprotein,GP)Ⅴ表达的影响。方法选取33例出血性血小板病患者及30例血小板聚集检测无异常发现的健康献血员的静脉血,体外加益气活血方及其拆方进行中药孵育后,采用Real-time PCR法检测iRhom2 mRNA的相对表达水平,采用ELISA法检测GPⅤ蛋白表达水平。结果阴性对照组iRhom2 mRNA相对表达水平明显高于正常对照组,GPⅤ蛋白表达水平明显低于正常对照组(P<0.05)。全方组、益气活血组iRhom2 mRNA相对表达水平明显低于阴性对照组,GPⅤ蛋白表达水平明显高于阴性对照组(P<0.05)。结论益气活血方全方及其部分拆方治疗出血性血小板病的机制可能与下调iRhom2 mRNA表达及上调GPⅤ蛋白表达有关。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)治疗新靶点IRHOM2的发现与天然药物干预新机制

本项目针对非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发病机制复杂,临床异质性多样,临床治疗药物匮乏和创新药物研制的瓶颈关键问题,基于传统中医药理论指导下,运用分子药理生理学、生物信息学、多组学和转基因技术等研究手段阐明了非菱形蛋白家族成员IRHOM2诱发NAFLD和其进阶病征非酒精性脂肪性肝炎(NASH),以及外周代谢系统紊乱的具体分子机制.首次证实中药黄栌中的一种重要的天然活性产物漆黄素(Fisetin)能够作为潜在的直接靶向IRHOM2,通过作用IRHOM2-MAP3K7-RIPK3信号轴,抑制肝细胞炎症反应、减少肝细胞脂肪性变性、早期胶原沉积、改善高脂饮食诱发的NAFLD和NASH,及其系统性代谢紊乱的全新小分子药物.本项目不但发现了治疗NAFLD/NASH的新靶点,还从前临床水平证实了中药"黄栌"中的天然活性成分漆黄素特异性靶向IRHOM2蛋白,抑制NAFLD的病理发展,对于防治NAFLD/NASH,开发具有自主知识产权的创新药物具有重要意义.

消瘀止血方对迁延期下肢深静脉血栓形成患者非活性菱形蛋白2/解离素金属酶17信号通路表达的影响

目的:研究迁延期下肢深静脉血栓患者非活性菱形蛋白2(iRhom2)/解离素金属酶17(ADAM17)信号通路相关分子的表达变化及消瘀止血方的疗效及作用机制。方法:67例迁延期下肢静脉血栓患者均服用消瘀止血方,另选健康体检者50人作为正常对照组,治疗周期均为60 d。观察治疗前后症状、体征变化,彩色多普勒检查股静脉、腘静脉及小腿静脉丛再通情况。采用Western Blot法检测患者治疗前后及正常对照组的iRhom2/ADAM17信号通路相关分子蛋白表达水平。结果:迁延期下肢深静脉血栓形成患者iRhom2,ADAM17蛋白表达水平明显高于正常组(P<0.01);pro-ADAM17与正常组比较差异无统计学意义(P>0.05)。消瘀止血方治疗60 d后,患者疼痛、皮肤色泽、肿胀及浅静脉怒张均有明显改善;iRhom2及ADAM17蛋白表达明显下降,与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论:促炎信号通路iRhom2/ADAM17参入了迁延期下肢深静脉血栓形成的病理过程;消瘀止血方治疗迁延期下肢深静脉血栓形成的疗效机理之一,可能是通过调节iRhom2/ADAM17信号通路异常表达,降低患者血小板黏附功能这一关键靶点而实现的。

炎症相关靶点及非酒精性脂肪性肝炎治疗的研究进展

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)作为非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的重要亚型,逐渐严重威胁全球健康水平。但由于其发病机制复杂,目前尚无针对NASH的上市药物。该疾病不仅涉及脂肪堆积,还伴随着炎症和纤维化过程,其中炎症在NASH的恶化过程中扮演着重要角色,长期的炎症反应,会促进肝纤维化和脂质稳态失衡。因此,抑制炎症对改善NASH具有重要意义。笔者系统地综述丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK),核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB),非活性菱形蛋白(inactive rhomboid-like protein 2,iRhom2)和炎症小体等炎症信号通路在NASH发展过程中的作用机制,及Selonsertib,SHR0302和漆黄素等相关药物的研究现状,进一步探讨NASH治疗的新靶点研究进展,旨在为治疗NASH药物的研发提供基础。