化合物治疗非酒精性脂肪肝病相关肝细胞癌的研究进展

目前非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)已成为全球健康的严重威胁,将成为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的主要诱导因素,并最终导致NAFLD相关的HCC的发生。但目前为止,其具体分子机制仍不完全清楚。现越来越多的研究关注着化合物在NAFLD和NAFLD相关的HCC中的应用。因此本文在简要回顾了NAFLD相关HCC发病和进展可能机制的最新研究基础上,进行总结和整理化合物对NAFLD相关肝细胞癌治疗的最新进展,并将这部分药物分为以下五种作用机制:抗炎、抗氧化、调节脂质代谢、调节肠道菌群和抑制肝纤维化,以期为今后NAFLD相关HCC的治疗和预防提供有价值的信息。

苓桂术甘汤调控自噬对多柔比星抗非酒精性脂肪肝病相关肝细胞癌的增效作用

目的探讨苓桂术甘汤(LGZG)通过调控自噬增强多柔比星(DOX)的抗非酒精性脂肪肝病相关肝细胞癌(NAFLD-HCC)的作用及机制。方法将C57BL/6小鼠采用随机数字表法分为空白组、NAFLD-HCC组、LGZG组、DOX组、DOX+LGZG组,每组10只。采用腹腔注射二乙基亚硝胺溶液(50mg/kg)和喂养高脂饲料相结合的方法建立NAFLD-HCC小鼠模型;空白组小鼠注射等量生理盐水,给予普通饲料喂养。建模后,各给药组分别灌胃LGZG水提液(20g/kg)和/或腹腔注射DOX溶液(8mg/kg),空白组、NAFLD-HCC组灌胃等量生理盐水,每日1次,连续4周。在模型建立及药物干预期间,监测小鼠的一般情况。药物干预结束后,检测小鼠体重、肝重及肝脏系数;观察小鼠肝脏组织病理形态和纤维化程度;检测小鼠血脂水平[甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平],血清中甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)含量,肝脏组织中增殖标志物Ki-67、B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)的表达水平,以及微管相关蛋白1A/1B-轻链3(LC3)、苄氯素1(Beclin1)、选择性自噬接头蛋白P62的蛋白表达水平。结果与空白组比较,NAFLD-HCC组小鼠随着给药时间延长活动逐渐减少,精神萎靡,毛发蓬乱无光泽,体重显著降低(P<0.05),肝重有上升趋势,肝脏系数显著增加(P<0.05);小鼠肝脏组织炎症细胞大量浸润,部分细胞出现气球样变及小细胞性增生的病变,肝脏纤维化程度加重;血清中TC、TG、LDL-C水平及AFP、CEA含量均显著升高,HDL-C水平显著降低(P<0.05);肝脏组织中Ki-67、Bcl-2蛋白表达水平均显著升高(P<0.05),Bax蛋白表达水平有降低趋势;肝脏组织中Beclin1蛋白表达水平显著降低(P<0.05),LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值有所降低,P62蛋白表达水平有所升高。与NAFLD-HCC组比较,DOX组、LGZG组及DOX+LGZG组小鼠上述指标均有不同程度改善,且DOX联合LGZG的干预效果优于DOX。结论LGZG联合DOX能够协同促进肿瘤细胞的凋亡,增强NAFLD-HCC化疗敏感性,有效减缓NAFLD-HCC的发生发展,其机制可能与调节肿瘤细胞自噬的发生有关。

非酒精性脂肪肝病相关肝细胞癌动物模型的研究进展

随着生活水平的提高,全球至少四分之一的人口患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD),被认为是近几年肝细胞癌(HCC)发病率增加的重要病因。找到疾病预防和/或治疗的有效手段在很大程度上依赖于对NAFLD到HCC发生、发展机制的深入了解,而这需要构建稳定的实验模型来模拟人类非酒精性脂肪肝病相关肝细胞癌(NAFLD-HCC)整个疾病的进展过程。该文总结了目前用于研究NAFLD-HCC的动物模型及其优缺点,以期为NAFLD-HCC研究的动物模型选择提供依据,加快从基础研究转化到临床研究。

非酒精性脂肪性肝病,需要治疗吗?

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)我国患病率约25%~30%,往往没有什么明显不适感,大家都不当一回事,也想不到去咨询专科医生,时间一长甚至都不去管它了。那么NAFLD到底是不是病?需不需要治疗?NAFLD疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其有关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD患者经常合并其他严重的代谢性疾病,如肥胖、高血糖、胆固醇和甘油三酯升高以及全身性高血压(通常称为代谢综合征),这些疾病进一步增加了罹患心血管疾病的风险。

非酒精性脂肪肝病患者血清LncRNA PVT1表达水平与胰岛素抵抗及肝纤维化的相关性研究

目的 探讨非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)患者血清长链非编码RNA(long noncoding RNA,Lnc RNA)浆细胞瘤转化迁移基因1(plasmacytoma variant translocation gene 1,PVT1)表达水平与胰岛素抵抗和肝纤维化的相关性。方法 选择2020年8月~2022年4月西安市第九医院收治的143例NAFLD患者为观察对象(NAFLD组),选择同期性别、年龄相匹配的健康志愿者(肝功能检测、肝脏超声检查结果均正常)140例为对照组,收集入组人员资料及血清指标,采用RT-q PCR检测血清Lnc RNA PVT1表达,Pearson分析NAFLD患者血清Lnc RNA PVT1与胰岛素抵抗、肝纤维化指标的相关性,Logistic回归分析影响NAFLD患者发生肝纤维化的因素。结果 NAFLD组血清AST(52.21±11.33 U/L),ALT(42.36±8.42 U/L),FBG[8.23(5.31~10.90)mmol/L],HOMA-IR[2.31(1.52~3.95)],TC(5.31±1.05 mmol/L),TG(1.89±0.93 mmol/L),LDL-C(3.51±0.92 mmol/L),PCⅢ(121.55±21.32μg/L),CⅣ(78.56±15.42μg/L),LN(110.36±25.41μg/L)和HA水平(93.15±16.85μg/L)均高于对照组[24.35±8.53 U/L,28.62±6.35 U/L,5.34(9.65~6.71)mmol/L,1.68(1.26~2.61),4.26±0.53 mmol/L,1.23±0.35 mmol/L,2.82±0.75 mmol/L,95.34±12.63μg/L,54.34±8.37μg/L,84.21±16.55μg/L和82.43±14.26μg/L],而HDL-C(1.12±0.36 mmol/L)水平低于对照组(1.43±0.39 mmol/L),差异均有统计学意义(t/χ2=5.771~23.332,均P <0.001);NAFLD组患者血清Lnc RNA PVT1表达水平为1.79±0.52,高于对照组的1.05±0.18,差异有统计学意义(t=15.929,P <0.001),HOMAIR> 2.69的NAFLD患者血清Lnc RNA PVT1表达水平为2.18±0.45,显著高于HOMA-IR≤2.69患者血清Lnc RNA PVT1表达水平(1.46±0.48),差异有统计学意义(t=9.188,P <0.001);S0~S4期NAFLD患者血清Lnc RNA PVT1表达水平分别为1.41±0.35,1.72±0.40,2.01±0.33,2.31±0.32和2.62±0.24,且随着肝纤维化分期增加,血清Lnc RNA PVT1表达水平不断升高,差异有统计学意义(F=57.799,P <0.05);相关性分析显示,NAFLD患者血清Lnc RNA PVT1与FBG,HOMA-IR,TC,TG,LDL-C,PCⅢ,CⅣ,LN和HA呈正相关性(r=0.498,0.488,0.550,0.422,0.435,0.451,0.404,0.525,0.421,均P <0.001),与HDL-C呈负相关(r=-0.534,P <0.001);Logistic回归分析显示,HOMA-IR和Lnc RNA PVT1是NAFLD患者发生肝纤维化的独立危险因素(P <0.05)。结论 NAFLD患者血清Lnc RNA PVT1表达水平升高,与胰岛素抵抗、肝纤维化相关,可能成为评估NAFLD患者病情的指标。

中性粒细胞/淋巴细胞比值与2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝伴肝功能异常的相关性

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，由于肝细胞脂肪的大量堆积，严重影响肝细胞血氧供应，长期发展会因肝纤维化引起肝硬化，甚至可导致肝癌。根据流行病学调查表明，NAFLD在肥胖和2型糖尿病患者中的发病率高达70％～75％，尤其肝脏作为糖尿病作用的最大靶器官，高血糖会加重肝细胞受损情况，而NAFLD会增加胰岛素抵抗。

嗜蛋白阿克曼菌通过保护肠道屏障功能抑制小鼠非酒精性脂肪性肝炎相关肝癌

目的 探究二代益生菌A. muciniphila是否可以预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关肝细胞癌(HCC),并初步探讨其作用机制。方法 构建NASH-HCC动物模型(称为STAM)。STAM小鼠从4周龄时开始口服0.9%氯化纳溶液或A. muciniphila。对肝组织进行HE染色和油红O染色评估NASH活动性,RT-PCR检测肝内炎性反应因子和回肠紧密连接蛋白的表达水平。结果 8周龄时,与STAM+0.9%氯化纳溶液组比较,STAM+A. muciniphila组肝组织脂肪变、气球样变和总的NAS评分降低,肝TNF-α、MCP-1、IL-1β、IL-6 mRNA表达水平降低(均P<0.05);20周龄时,与STAM+0.9%氯化纳溶液组比较,STAM+A. muciniphila组肝表面肿瘤形成的数目减少,肿瘤体积缩小,血浆IL-6水平降低(均P<0.05)。进一步研究发现A. muciniphila可恢复STAM小鼠的结肠黏膜层厚度和杯状细胞数量,增加回肠上皮细胞紧密连接蛋白ZO-1、Claudin-3和OccludinmRNA的表达水平。结论 A.muciniphila可通过改善肠道屏障功能抑制NASH向HCC的进展,可以作为预防NASH-HCC的候选药物。

非酒精性脂肪肝对免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌疗效的影响及机制研究进展

近年来,非酒精性脂肪肝合并肝细胞癌的患者数量逐渐上升,免疫治疗在晚期肝细胞癌的治疗中扮演着越来越重要的角色。既往研究发现非酒精性脂肪肝可以影响肝细胞癌免疫治疗的疗效,但机制不清,可能与这些因素相关:非酒精性脂肪肝中CD8^(+)PD-1^(+)T细胞增多导致肝脏细胞增殖能力缺陷;锌指蛋白64激活CSF1抑制抗肿瘤免疫;PCSK9下调LDLR水平抑制肿瘤微环境中CD8^(+)T细胞免疫应答;免疫应答的缺失导致肝损伤等。研究发现联合使用仑伐替尼、PKCa抑制剂、PCSK9蛋白的抑制、铁死亡诱导剂、HIF2a小分子抑制剂可以改善非酒精性脂肪肝相关肝细胞癌免疫检查点抑制剂的疗效。本文就非酒精性脂肪肝对肝脏免疫微环境和肝细胞癌免疫检查点抑制剂疗效的影响和机制,以及如何改善非酒精性脂肪肝相关肝细胞癌免疫检查点抑制剂疗效的研究进行综述。

12周跑台训练对非酒精性脂肪肝小鼠肝脏肝细胞癌下调的线粒体转运蛋白表达的改变及其对线粒体功能的影响

目的:研究12周跑台训练后非酒精性脂肪肝(NAFLD)小鼠肝脏肝细胞癌下调的线粒体转运蛋白(HDMCP)的变化及其对肝脏线粒体功能的影响。方法:雄性8周龄ApoE-/-小鼠48只,随机分为4组,对照组(C,n=12),14周西方膳食组(模型组,M,n=12),继续西方膳食+12周跑台运动组(ME,n=12);西方膳食26周组(MM,n=12)。跑台训练12周,坡度为0°,跑速13m/min,60min/次,每周5次。测定肝脏HDMCPmRNA的表达,线粒体活性氧及H2O2生成,线粒体ATP合成活力,肝脏ATP含量,线粒体态3呼吸、态4呼吸及呼吸控制比(RCR)。结果:耐力训练组(0.53±0.09)肝脏HDMCPmRNA表达显著低于C组(0.72±0.10)、M组(1.24±0.16)、MM组(1.32±0.17);耐力训练组肝脏线粒体ATP合成活力(11.23±2.53)及肝脏组织ATP含量(10.57±2.12)均显著高于MM组(7.36±1.22,8.32±1.41);耐力训练组肝脏线粒体ROS(42.51±4.12)及H2O2生成(18.33±3.10)均显著低于MM组(68.94±5.99,24.31±3.56);耐力训练组线粒体态3呼吸(12.21±1.32)与RCR(2.78±0.89)均显著高于MM组(10.76±1.11,1.75±0.69),而态4呼吸(4.40±1.32)显著低于MM组(6.14±1.45)。结论:12周跑台训练可以显著降低肝脏HDMCP表达,可能进而减少线粒体质子漏,增强线粒体ATP合成,改善线粒体功能。

非酒精性脂肪性肝病相关性肝癌机制研究

随着糖尿病和肥胖等代谢性疾病的发病率升高,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)已经成为越来越严重的健康问题。非酒精性单纯性脂肪肝可发展为脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、肝纤维化、肝硬化,最终发展为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。近年来,随着乙肝疫苗广泛接种、抗乙肝病毒及丙肝病毒治疗的普及,病毒相关性HCC的发病率未来将会逐渐减少。而非病毒相关性HCC数量却逐年升高,NAFLD所致HCC占比逐年增加。

中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂Sivelestat在非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌的作用机制

目的探讨中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂Sivelestat在非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌(NASH-HCC)中的作用。方法采用高脂高胆固醇饮食诱导联合皮下注射链脲佐菌素的方法构建C57BL/6J小鼠NASH-HCC模型,60只雄性小鼠随机分为普通饮食(对照)组、高脂高胆固醇饮食(模型)组、Sivelestat抑制剂(干预)组。于第12周、16周收集血清和肝组织进行血生化测定及病理分析,HE染色观察Sivelestat干预对NASH-HCC小鼠肝脏病理的影响。荧光定量PCR检测脂质合成相关基因FASN、SCD1、SREBP1c的表达情况c结果Sivekstat可以明显减轻模型组小鼠的肝重、肝指数、TC、HDL、LDL及FPG水平。Sivelestat对模型小鼠肝酶ALT、AST有减轻作用,可显著降低16周模型组小鼠ALT水平。HE染色显示Sivelestat干预组小鼠12周、16周脂肪变较同周龄模型组明显减轻。Siveksut干预12周可减轻脂肪变和小叶内炎症评分,总NAS积分也较模型组降低,但差异不显著;Sivelestat干预16周,脂肪变水平有所减轻,而炎症水平略有升高;总NAS积分与模型组比较,无统计学差异。脂质合成相关基因检测显示,模型组小鼠肝脏脂肪酸合酶(FASN)、硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD1)、固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)表达显著升高,Sivelestat干预至16周可显著降低脂质合成相关基因的表达。结论Sivelestat可减轻NASH-HCC小鼠肝脏脂肪变,减轻早期炎症,对NASH-HCC的发生发展有一定的抑制作用。

肝细胞癌在非酒精性脂肪肝患者中:一个新兴的威胁

【据《J Hepatol》2012年2月9日报道】题：肝细胞癌在非酒精性脂肪肝患者中：一个新兴的威胁（作者Baffy G等）肝细胞癌是全世界范围内比较常见的肿瘤,在慢性HBV、HCV感染,饮酒、血色病相关的肝硬化基础上发展形成。最近,肝癌常与以肥胖和糖尿病等代谢性疾病为主要表现的非酒精性肝病联系在一起。在发达国家,上述肥胖、代谢性疾病的高发病率和尤其是与肝癌的高发病率密切相关性,应引起我们注意。也有证据表明非酒精性脂肪性肝病与其他危险因素,如慢性丙肝和酒精性肝损伤存在协同作用。

2型糖尿病与非酒精性脂肪肝病的相关性及防治策略

2型糖尿病(T2DM)是一种常见的代谢性疾病,我国糖尿病患者数量迅速增加,目前确诊人数世界第一。2043年我国调查显示,成年人中糖尿病和糖尿病前期的发病率分别为行.6%和50.4%。T2DM患者预期寿命与动脉粥样硬化性心脑血管疾病、慢性肾脏疾病和癌症有关,同时也与由慢性肝病导致肝硬化和肝细胞癌相关。脂肪性肝病现已取代慢性乙型肝炎成为我国最常见慢性肝病,对人民健康和社会发展构成严重危害。

非酒精性脂肪性肝病导致肝细胞癌发生的机制

非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损伤，病理学上以肝实质细胞弥漫性脂肪沉积为特征，疾病谱包括单纯性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、NASH 相关肝硬化及肝癌。NAFLD 在西方发达国家高达20％～30％，已经成为慢性肝病的首要病因，随着生活水平的提高，我国NAFLD 的患病率为15％-30％，发病率逐年上升，我们的研究结果患病率为26％，与国内报道一致。有研究显示， NAFLD 相关肝癌（hepacellar carcinoma，HCC ）发病率为2．6％，与丙肝所致肝癌发病率（4％）相当，但确切机制不明。探索 NAFLD 引起肝癌的机制将为防治 NAFLD 向肝癌转化提供新思路，现就 NAFLD 引起 HCC 的可能机制作一综述。

基于肠-肝轴浅谈腹部推拿治疗非酒精性脂肪肝病的研究思路

随着人们生活水平提高,饮食结构逐渐改变,非酒精性脂肪肝病发病率不断增高且逐渐低龄化,已经成为21世纪全球重要的公共健康问题之一。依托于中医脏腑学说和经络学说为基础的腹部推拿,在治疗非酒精性脂肪肝病上有一定的临床优势,但既往研究偏重于临床,作用机制研究还需进一步挖掘与探索。而"肠-肝轴"学说的提出则为非酒精性脂肪肝病的研究提供了新的途径。故该文拟以"肠-肝轴"为切入点,提出利用腹部推拿调"肠"以达到"治肝"的研究思路。

非酒精性脂肪肝发病机制研究进展

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种无过量饮酒史,以肝实质细胞脂肪变性和脂肪储积为特征的临床病理综合征[1]。病理学上以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征[2],临床分为3型：非酒精性单纯性脂肪肝;非酒精性脂肪性肝炎（NASH）;NASH相关肝硬化[3]。

非酒精性脂肪肝、隐源性肝硬化与原发性肝癌发生的关系

临床研究发现,大部分原因不明的隐源性肝硬化由非酒精性脂肪性肝病发展而来,甚至有些最后发展成原发性肝癌,此文主要综述原发性肝癌伴隐源性肝硬化的发生率、隐源性肝硬化的病因、非酒精性脂肪性肝炎发展至原发性肝癌的发病机制、危险因素、临床特点及诊断治疗方法。

非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌的相关性研究

目的探讨非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌的相关性。方法随机抽取222例NASH和HCC患者的临床资料。根据诊断结果将患者分为NASH组和HCC组。所有患者均接受问卷调查,观察2组患者相关危险因素;观察HCC发生危险因素的Logistic回归分析结果。结果 HCC的发生和肝炎家族史、肝癌家族史、不洁饮水、不良饮食习惯、糖尿病、长期吸烟、长期酗酒、HBV-DNA阳性、HBe Ag阳性有关系。经分析后,选择肝癌家族史、不良饮食习惯、糖尿病、长期酗酒、HBV-DNA阳性、HBe Ag阳性作为HCC发生的危险因素。结论非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌的发生有一定的相关性,肝癌家族史、不良饮食习惯、糖尿病、长期酗酒、HBV-DNA阳性、HBe Ag阳性是HCC发病的危险因素。

ncRNA介导的肝细胞癌脂肪酸代谢重编程研究进展

肝细胞癌(HCC)侵袭性强、预后不佳,其防治一直是临床医学关注的焦点和亟待解决的难题。脂肪酸代谢的异常与HCC的发生、发展存在密切联系,从HCC脂肪酸代谢的过程和特点着手,有可能是解决HCC防治难题的关键。研究显示,非编码RNA(ncRNA)介导的HCC脂肪酸代谢重编程是影响HCC发生、发展的重要机制。该文总结了近年来ncRNA介导HCC脂肪酸代谢重编程的研究进展,包括脂肪酸代谢在HCC进程中的效应作用、ncRNA调节HCC的脂肪酸代谢重编程和针对HCC中靶向脂肪酸代谢的ncRNA的治疗潜力。通过层级论述、分析,阐明ncRNA调控HCC脂肪酸代谢重编程、进而制约影响HCC演进进程的作用。基于对ncRNA介导HCC脂肪酸代谢重编程的新认知,ncRNA有望为临床HCC防治探寻药物作用新靶点和研发药物前体,提供新思路和新途径,并为可能的新药目标化合物设计和深入的药物构效关系研究提供借鉴和参考。