以LpxC为靶标基于CHIR-090等抗菌药物的性质研究

LpxC作为革兰阴性菌外膜脂质A合成途径中的关键酶,已经成为众多治疗多重耐药革兰氏阴性感染的途径中最有希望的新型抗生素靶点之一。本次研究以LpxC活性中心的组成性质分析为基础,结合当下较为广泛使用的CHIR-090,LpxC-N等多种抗生素药物的化学结构与生物特性,希望在现行药物的研究上进一步提出更稳定,可溶,拥有更高生物药效率的结构合成方案。经结构建模发现,LpxC活性中心通过高强度的氢键与Π键与生物活体进行连接,因而目前流行的新型抗生素药物多以双苯环和氮氧元素为主要组成,但在合成难易度指数上表现依然不满意(如CHIR-090的指数为3.35,而早期LpxC-N类抑制剂均达到了3.76-3.78(±0.005))。通过调整苯环和碳链合成端方向与连接元素,本次研究优化了结构和元素排列,提出了一种新型抗生素药物的合成假设,即C11H16N2O4S合成药物分子。