反应溅射制备TiN薄膜的靶动力学研究

从微观粒子的相互作用和输运出发，探讨靶溅射过程中的基元化学物理步骤，计算了溅射速率和离子能量分布，为深入研究溅射薄膜的生长速率和靶中毒奠定基础。

靶向给药系统的体内药物动力学分析

建立靶向给药系统的体内药物动力学模型。以房室模型理论为依据,结合质量守恒原理,建立了数学模型,推导出了靶器官的药时函数表达式,并用实验数据验证了其准确性。根据所得靶器官的药时函数表达式,用统计矩方法分析了靶向给药系统的靶器官药物动力学规律,给出了靶器官的药物动力学参数。结果表明:靶器官中的药时函数表达式与实验数据能很好地拟合。我们所建立的药时函数表达式能很好地刻画靶向制剂体内药物动力学规律。

生理药代动力学-二肽基肽酶-4占有率结合模型预测奥格列汀在人体内的药代动力学和药效学

目的:建立奥格列汀生理药代动力学-DPP-4占有率结合模型(PBPK-DO),预测口服给药后人体内的药代动力学(PK)和药效学(PD)。方法:通过文献获得奥格列汀建模的参数和肝、肾损伤人群的生理参数,建立PBPK-DO模型;采用临床PK和PD曲线验证所建立的模型,通过比较预测和临床观测连续给药蓄积率、人体尿液累积排泄量,进一步验证模型预测准确性。结果:PBPK-DO模型预测奥格列汀所有PK参数(AUC、C_(max)、C_(168)、T_(max))和PD参数(TO_(max)和TO_(168))与实测值的倍数误差均<2。模型计算连续口服奥格列汀的蓄积率在0.85~1.25之间;336 h人体尿液中累积回收量为81.5%,均与临床实测值接近。模型预测血药浓度达到50 nmol·L^(-1)时,DPP-4占有率可达到近100%。此外,PBPK-DO模型确定临床最低的给药剂量为25 mg,qw。结论:本研究所建立的PBPK-DO模型能预测奥格列汀在健康人群和肝肾损伤人群体内PK和PD数据。

生姜蛋白酶水解产物中二肽基肽酶-Ⅳ抑制肽的虚拟筛选及活性分析

根据生姜蛋白酶的水解特异性,从其水解物中虚拟筛选出高活性肽段,进行体外活性验证和体内吸收入血成分研究。利用Peptide Ranker和分子对接虚拟筛选出高活性肽段,建立体外酶促反应体系测定活性肽对二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)的抑制活性(IC50),并且在此基础上,引入表面等离子体共振(SPR)技术深入研究DPP-Ⅳ与活性肽的相互作用,并开展大鼠灌胃实验研究活性肽在胃肠道消化系统中的稳定性。通过计算机模拟,虚拟筛选得到Gly-Pro-Ser-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(GPSGPXGPXGPXG)DPP-Ⅳ抑制肽。体外酶促实验表明GPSGPXGPXGPXG对DPP-Ⅳ具有较强的抑制作用,IC50为457.3μmol/L,SPR实验进一步表明二者之间具有快速结合和快速解离的动力学过程,但是大鼠体内实验提示,该多肽无法维持胃肠道稳定性,不是以原型形式被消化道吸收,而是部分以二肽和三肽的形式进入血液循环系统,包括Pro-Hyp、Gly-Pro-Hyp和Pro-Hyp-Gly等寡肽。该研究表明筛选得到的活性肽口服经消化道吸收后无法保持结构完整性,会被体内的肽酶水解,这为后续进行体内的药代动力学和药效学研究提供理论支撑。

菊花黄酮类化合物与黄嘌呤氧化酶的药靶结合动力学研究

基于靶点占有率数学模型,评估菊花中潜在降尿酸有效成分与黄嘌呤氧化酶的结合动力学过程。采用UPLC-Q-Exactive MS技术,对照品指认方法和体外酶促动力学实验鉴定菊花中潜在降尿酸有效成分;通过表面等离子共振(surface plasmon resonance,SPR)技术测定菊花中潜在抑制剂与黄嘌呤氧化酶的结合动力学参数;最后通过经验证的黄嘌呤氧化酶靶点占有率数学模型,评估抑制剂与黄嘌呤氧化酶在体内的结合动力学过程。该研究鉴定了菊花提取物中39个潜在降尿酸有效成分,测定了其中23个化合物的抑制活性,筛选潜在黄嘌呤氧化酶抑制剂3个,分别为染料木素、木犀草素、芹菜素。3个化合物的IC50分别为1.23,1.47,1.59μmol·L^(-1),结合速率常数(Kon)分别为1.26×10^(6),5.23×10^(5),6.36×10^(5) mol·L^(-1)·s-1,解离速率常数(Koff)分别为10.93×10^(-2),1.59×10^(-2),5.3×10^(-2) s^(-1)。经不同给药方法评估后,所选化合物在联合给药情况下能对体内黄嘌呤氧化酶产生快速且持续的抑制。该研究采用UPLC-MS技术、浓度-响应方法、SPR技术和黄嘌呤氧化酶靶点占有率模型综合评估菊花中3个有效成分在体内不同给药方式的体内靶点占有率过程,可为中药有效成分活性筛选提供一种新的研究思路和方法。

基于药-靶结合动力学的胰脂肪酶靶点占有率模型建立研究

目的:建立以胰脂肪酶和已上市药物为媒介的药-靶结合动力学模型,依据动力学参数与肠腔药动学构建靶点占有率模型,以评估药-靶结合动力学参数对体内药效的影响。方法:采用体外酶促反应体系测定胰脂肪酶抑制剂奥利司他和新利司他的半抑制浓度(IC50);通过反应进度曲线测定求解表观速率常数(kobs);采用快速稀释法测定药物-酶解离速率常数(koff);采用非线性拟合求解其他关键结合动力学参数;应用药物肠腔药代动力学模型,计算肠道中不同时间药物浓度;构建体内靶点占有率模型,并计算体内不同时间的靶点占有率。结果:测得奥利司他的IC50为19.1 nmol·L^-1,新利司他的IC50为76 nmol·L^-1;2个药物与胰脂肪酶呈时间、浓度依赖的缓慢结合反应,且结合反应属于两步结合模式,结合类型为机制B;可逆性研究结果显示奥利司他和新利司他为不可逆抑制;两药的结合速率常数(kon)分别为76.5×10^4和1.7×10^4 M^-1S^-1,koff分别为0.33×10^-6和8.4×10^-6 S^-1。奥利司他对脂肪酶的靶点占有率在24 h大于90%,新利司他对脂肪酶的靶点占有率在21 h时大于60%。结论:本研究所建立的基于药-靶结合动力学胰脂肪酶靶点占有率模型可用于评估动力学参数对体内药效的影响。

钙调蛋白构象变化路径

根据已发现的钙调蛋白(CaM)打开和闭合两种不同的构象,研究了拮抗剂对构象变化的影响以及CaM全局构象变化路径.首先,进行了含拮抗剂和不含拮抗剂的两种常规分子动力学模拟,结果表明:CaM在独立存在时具有从闭合状态开启的趋势,它的构象动态变化推动了CaM变构功能的实现;拮抗剂具有将CaM的构象变化"锁住"在闭合状态的功能,有利于CaM控制一些激酶和磷酸酶的活性.在此基础上,进一步用靶向分子动力学模拟了CaM从闭合到打开的构象变化过程,得到一条稳定的变化路径和4个可能的过渡态构象.

结合分子模拟和网络方法分析β2肾上腺素受体激活过程的构象变化

顺应蛋白质结构功能研究的发展对构象信息的需求,结合靶向分子动力学模拟和蛋白质网络方法建立了对β2肾上腺素受体激活信号传导相关的构象变化的解析方法,通过分子动力学模拟获取激活过程的构象集合,并进一步采用网络分析方法去识别构象变化过程中的关键残基及关键路径。结果表明,β2肾上腺素受体构象变化是各个区域之间信号传递的综合,跨膜螺旋的连接区域是信号传递的枢纽,螺旋两端包括胞内外Loop区域是信号传导的核心区域。关键路径分析发现,信号传递通路不止一条,都是从配体结合口袋残基Ser204附近开始,分别传递到NPxx Y区域和ICL2区域,其中螺旋Ⅲ,Ⅴ,Ⅵ是信号传递的必经区域,这些研究成果为β2AR激活信号传导过程的阐明提供了重要的分子信息。

肿瘤的近红外光免疫治疗研究进展

近红外光免疫治疗(NIR-PIT)是一种高选择性分子靶向的肿瘤光学治疗手段。它通过给予水溶性近红外硅酞菁染料IRDye700DX与靶向肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体的结合物,然后局部给予近红外光特异性地诱导肿瘤细胞的快速死亡。基于NIR-PIT良好的临床转化前景,本文从其影响因素、抗肿瘤作用机制、存在问题与对策等方面进行综述,旨在为其研究及临床应用提供参考。

黄芩素、槲皮素、高良姜素对黄嘌呤氧化酶靶点占有率的模拟分析

目的:模拟分析黄芩素、槲皮素、高良姜素对黄嘌呤氧化酶体内靶点占有率。方法:通过体外酶促反应测定非布司他、黄芩素、槲皮素、高良姜素对黄嘌呤氧化酶的半数抑制浓度(IC_(50)),利用分子对接技术对其结合自由能进行预测,同时,采用表面等离子共振技术测定其结合速率常数(k_(on))和解离速率常数(k_(off))。基于测定的结合动力学参数和提取的药物代谢动力学数据建立体内靶点占有率模型。结果:非布司他、黄芩素、槲皮素、高良姜素对黄嘌呤氧化酶的IC_(50)分别为0.0027,1.63,0.38,1.59μmol·L^(-1),非布司他的IC_(50)与文献报道一致。预测的非布司他体内靶点占有率曲线与其临床药效持续时间相吻合。当大鼠按100 mg·kg^(-1)单次灌胃给予槲皮素长循环脂质体时,体内靶点占有率>70%的持续时间约3.9 h;当大鼠按200 mg·kg^(-1)单次口服给予黄芩素和高良姜素时,体内靶点占有率>50%的持续时间分别约为10,1.7 h。结论:利用药靶结合动力学和体内药代动力学曲线建立的黄嘌呤氧化酶靶点占有率预测模型能有效地评估化合物对靶点的体内抑制活性。

光免疫治疗的抗肿瘤研究进展

光免疫治疗是一种新兴的肿瘤靶向光疗手段,它将单克隆抗体的肿瘤特异性与光吸收剂的光毒性相结合,可以快速且极具免疫原选择性地诱导靶肿瘤细胞的死亡。由于靶向性强,光免疫治疗的副作用小。而且因为该疗法诱导的免疫原性死亡会引起垂死肿瘤细胞周围未成熟树突状细胞的快速成熟,继而将肿瘤抗原提呈给CD8+T细胞,导致治疗后CD8+T细胞的激活和增殖,增强宿主抗肿瘤免疫反应。不仅如此,光免疫治疗还能通过增强纳米药物的肿瘤组织穿透性而提高疗效。鉴于光免疫治疗的优良应用前景,文中从其免疫激活机制、超级高渗透长滞留效应、新进展与联合治疗等方面进行综述,旨在为其深入研究和临床转化提供参考。