靶向临床试验效应估计的偏倚及校正

随着人类基因组计划的完成,检测出与疾病相关的分子标靶成为可能,针对有特定疾病标靶的靶向药物开发日渐增多,靶向临床试验呈快速增长趋势。然而,以标靶检测阳性作为入组标准的靶向临床试验,由于疾病标靶诊断技术的不完善,致使入组病人中存在假阳性的现象,因而导致了靶向临床试验效应估计的偏倚。本文在分析疾病标靶的诊断性能对效应估计影响的基础上,指出常规分析方法估计效应存在的偏倚,并介绍一种基于EM算法联合参数Bootstrap抽样,实现靶向临床试验效应无偏估计的统计方法,为正确评价靶向临床试验提供了方法学支持。

靶向临床试验全随机设计四种分析策略的比较

目的:探讨靶向临床试验全随机设计四种分析策略的统计学性能,为靶向药物研究分析方法的选择提供依据。方法:采用蒙特卡罗方法模拟数据,在不同参数组合下,比较序贯亚组特异性策略、序贯标志物阳性和总人群策略、标志物序贯设计及倒退设计的Ⅰ类错误和检验效能。结果:在阳性亚组分析中,当人群标志物阳性率较高时,四种分析策略的检验效能的差别较小,当人群标志物阳性率较低时,若靶向药物在不同标志物状态人群中疗效差异较大,序贯亚组特异性策略、序贯标志物阳性和总人群策略及标志物序贯设计的检验效能较高,若疗效差异较小,倒退设计和标志物序贯设计的检验效能较高;序贯亚组特异性策略及序贯标志物阳性和总人群策略能控制Ⅰ类错误。在总人群分析中,当阳性率较高时,序贯亚组特异性策略和标志物序贯设计的检验效能较可靠,当阳性率较低,疗效差异较大时,标志物序贯设计的检验效能最高,疗效差异较小时,标志物序贯设计和序贯亚组特异性策略的检验效能较好且差异不大。结论:在靶向治疗药物的全随机临床试验研究中,探寻靶向药物对阳性人群疗效时,宜采用序贯亚组特异性策略及序贯标志物阳性和总人群策略,仅当明确得知靶向药物在不同标志物状态的人群疗效的差异较小且人群标志物阳性率较低时,倒退设计是最优方法;而研究总人群疗效时,首要推荐标志物序贯设计。