基于分子动力学模拟研究YTHDF3与m6A修饰RNA的相互作用动力学及关键位点

YTHDF3 (YTH domain family protein 3)能够特异性识别N6-甲基腺嘌呤(N6-methylladenosine, m6A)修饰的RNA,参与调控mRNA加工代谢、正常生理和异常病理等重要生命进程,与许多癌症息息相关。研究YTHDF3与m6A修饰RNA的相互作用动力学及关键位点具有重要意义。在本工作中,采用分子动力学(Molecular dynamics, MD)模拟方法研究了YTHDF3单体及与甲基化RNA复合物的动力学性质。研究发现,甲基化RNA的结合使得YTHDF3结构更加紧凑,构象更加稳定。运动相关性分析揭示了YTHDF3上负责结合甲基化RNA的重要区域。最后,构造运动相关性加权的复杂网络,识别了参与m6A修饰特异性识别的关键残基,与实验结果高度吻合。另外,还识别了一些远离结合界面但对结构稳定发挥重要功能的残基。本研究有助于理解YTHDF3与m6A修饰RNA之间的相互作用和关键位点,可为靶向药物设计提供重要信息。

超声分子成像造影剂药代动力学研究

据Invest Radiol[2008，43（3）：162-169]报道，用作超声分子成像造影剂的链霉抗生物素包被氰基丙烯酸酯微泡（MBs）可用于特异性靶器官血管成像。

氘、氚代聚苯乙烯热核聚变材料分子动力学研究

根据工作实际需要出发，开展了与惯性约束聚变物理实验用靶材料密切相关的3方面的初步研究，并且取得了一定成果。这3个方向为：(1)自悬浮定向流纳米金属粉末制备的理论模拟；(2)分散剂对间苯二酚-甲醛(RF)有机气凝胶掺杂过程的影响；(3)微波等离子体刻蚀技术初步研究。

离子溅射对合金靶材寿命的影响

载能离子入射带负电的离子收集沉积结构过程中会发生离子溅射,一种常用于离子加速过程的结构为圆形金属丝,持续大量离子入射会引起金属丝的表面损失,影响金属丝的服役性能及使用寿命.目前,由于常用于计算溅射产额的SRIM软件无法考虑合金晶体结构中包含的多体相互作用问题,在高能离子入射合金靶材的溅射产额计算上具有较大误差,因此本文基于分子动力学方法结合Langevin控温模型建立了高能金属离子入射合金靶材的离子溅射参数计算模型,该模型具备持续入射过程中合金表面不同状态下的离子溅射参数计算功能,利用该模型计算得到了用于离子加速的阴极金属丝的典型服役寿命,试验值与理论值偏差<10%,验证了理论模型的准确性和适用性,基于此模型进行了金属丝服役寿命提升的理论优化,并提出了使用Ni-Ti合金提升金属丝寿命的方法.

F-4人体药代动力学药效动力学与代谢研究

F-4是一个正处于研发阶段用以治疗慢性肾病（CKD）导致的贫血的口服小分子药物。F-4为一种新的化学实体，其作用靶点是缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF—PHI），为其抑制剂，F-4也是作用于该靶点的第一个药物。缺氧诱导因子（HIF）为调节缺氧应答的重要转录因子。

新型小分子抗体scFv多聚体与肿瘤靶向

新型小分子抗体—单链可变区片段 (sc Fv)是由一弹性接头 (linker)将 VH和 VL 连接而成 ,是抗体具有抗原结合部位的最小功能结构单位。以分子量小、体内半衰期短、免疫原性低、可在原核细胞系统表达、易于基因工程操作等特点而倍受关注。依据接头的长度和 V区的方向 ,sc Fv分子可聚集形成二聚体 (Diabody)、三聚体 (tri-abody)和四聚体 (tetrabody)。我们就 sc Fv分子接头长度和 V区方向、sc Fv多聚体的表达和稳定性、sc Fv多聚体在体内的药代动力学、sc Fv多聚体的弹性和亲和力、鼠源性 sc Fv多聚体的体外应用、多特异性 Sc

以大分子为载体的靶向药物的药代特点

以大分子为载体的靶向药物在体内的处置，对于其药效的发挥是很重要的。本综述经对文献的分析，与大分子载体的一般药代动力学特点相比较，归纳出以大分子为载体的靶向药物的特点。结果表明：其体内药代性质可用清除率理论来分析。糖受体—糖基化大分子及抗体—抗原的相互作用，也可用具有饱和过程的药代模型来分析。另外。

靶向给药大分子载体系统:关于生物分布中的药动学问题

本文从药动学角度描述了大分子载体系统用于普通药物、蛋白及基因药物定位给药的现状及未来发展趋势。大分子载体系统在临床应用成功需要在全身、器官、细胞及亚细胞水平进行深入的药动学研究。此外 ,生物化学、细胞及分子生物学、药理学及药动学等多学科研究领域的共同进步将加速大分子载体给药系统的商品化进程。

光动力技术介导膀胱癌精准诊疗的研究进展

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,现阶段常规诊疗手段取得的效果并不令人满意。近年来,光动力技术发展迅速,在膀胱癌的诊断与治疗中均得到应用,其效果在临床上得到了广泛认可:光动力学诊断(PDD)在膀胱癌的诊断中已经展现价值,与白光膀胱镜(WLC)相比,蓝光膀胱镜(BLC)灵敏度及特异度更高,更好地适用于微小病变及原位癌(CIS)等隐匿性病变的诊断,但昂贵且耗时。以尿液为样本的非侵入性靶向光动力诊断技术开始展现潜力;PDD引导的经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)具有更好的诊断敏感性及手术精确性。同时,光动力学治疗(PDT)是膀胱癌理想的治疗方式。新型光敏剂的开发,双光子PDT技术、间断性和节律性PDT技术的应用,均有助于在提高疗效的同时减少PDT的操作次数,从而减少额外创伤;有学者尝试使用纳米技术结合PDT与化疗药物进一步改善肿瘤治疗效果;光动力技术与新型分子靶向技术相结合的靶向光动力技术是膀胱癌治疗领域新的热点,单克隆抗体、抗体片段、蛋白质支架、肽和小分子靶向分子示踪剂各自具备不同的特点,新的联合治疗手段正在被研究与开发,光动力技术为膀胱癌治疗带来了新的机遇。

白藜芦醇衍生物作为新型LSD1/HDAC双靶点抑制剂的计算模拟研究

本研究选择前期设计出来的6个白藜芦醇衍生物LSD1抑制剂R1~R6,通过分子对接、分子动力学模拟、分子力学/广义玻恩表面积(MM/GBSA)等计算模拟方法探索了这些衍生物与HDAC8的相互作用模式以及结合自由能。以HDAC8的共晶配体CRA-A作为参考,结果显示,白藜芦醇衍生物R1~R6均能以双齿配位的形式与Zn^(2+)结合,与HDAC8有效结合。在分子动力学模拟的过程中,小分子的羟肟酸基团的两个氧原子始终与Zn^(2+)双齿配位,且6个白藜芦醇衍生物始终在HDAC8的疏水腔内。R1~R6与HDAC8的结合自由能计算结果表明,R1和R3与HDAC8的结合能力最强(分别为-200.00 kcal·mol^(-1)和-202.62 kcal·mol^(-1)),和其与LSD1的结合能力一致。其中,静电相互作用是主要的稳定因素。能量分解结果揭示ASP164、ASP253和HIS166是小分子与HDAC8结合过程中的关键氨基酸。

分子动力学模拟研究穿透肽的跨膜机制及引导新肽设计

细胞穿透肽在体内缺乏细胞和组织专一性,使得这类载体的临床应用受到很多限制.成功设计各类疾病特异性靶向穿透肽的关键是充分认识这类多肽的跨膜分子机制.分子动力学模拟已逐渐成为开展该领域研究不可或缺的重要工具,与实验研究相互促进,对特异性靶向穿透肽的设计具有重要的指导作用.目前,利用分子动力学模拟主要开展的研究内容包括跨膜过程、跨膜自由能变化、多肽序列结构特征以及不同细胞膜组成如何影响其跨膜机制等.随着分子模型及增强采样方法的发展,单组模拟能够直接快速获取多肽跨膜自由能和构象变化.因此,分子动力学模拟对如何改造或设计细胞靶向穿透肽提供理论依据和指导,对改善药物跨膜能力、减少药物对其他健康组织的毒害等方面有着重要的科学和实际意义.

半刚性振转靶模型在H+CD_4→HD+CD_3反应散射中的应用

应用半刚性振转靶 (SVRT)模型和含时波包法对H +CD4 →HD +CD3反应体系进行了量子计算 ,给出了该体系基态的反应几率 ,散射截面和热速率常数等量子结果 。

几种天然产物与CASP3靶点的相互作用机制探索

目的:研究几种中药有效成分与CASP3靶点的相互作用,分析其作用机理及结构特征,为CASP3抑制剂的开发提供参考。方法:基于前期研究,本文选择几种天然产物的有效成分,采用分子对接和分子动力学方法模拟其与CASP3靶点之间的相互作用,通过作用力分析配体和靶点的作用机制。结果:筛选出的丹参酮IIA和野黄芩苷与CASP3靶点的结合能力较强,通过分子动力学方法分别获取了丹参酮IIA和野黄芩苷与CASP3结合的理论稳定结构。丹参酮IIA与CASP3中的Phe256、Ser205、Trp206等4个氨基酸残基具有疏水作用,形成1个氢键。野黄芩苷与CASP3靶点中的Ser249、Trp214、Trp206等9个氨基酸残基具有疏水作用,形成了7个稳定性不同的氢键,其中静电相互作用是其结合更为稳定的主要原因。结论:丹参酮IIA和野黄芩苷能与CASP3靶点形成较为稳定的结合结构,探索相似的结构有利于设计更有效的CASP3抑制剂。

结合分子模拟和网络方法分析β2肾上腺素受体激活过程的构象变化

顺应蛋白质结构功能研究的发展对构象信息的需求,结合靶向分子动力学模拟和蛋白质网络方法建立了对β2肾上腺素受体激活信号传导相关的构象变化的解析方法,通过分子动力学模拟获取激活过程的构象集合,并进一步采用网络分析方法去识别构象变化过程中的关键残基及关键路径。结果表明,β2肾上腺素受体构象变化是各个区域之间信号传递的综合,跨膜螺旋的连接区域是信号传递的枢纽,螺旋两端包括胞内外Loop区域是信号传导的核心区域。关键路径分析发现,信号传递通路不止一条,都是从配体结合口袋残基Ser204附近开始,分别传递到NPxx Y区域和ICL2区域,其中螺旋Ⅲ,Ⅴ,Ⅵ是信号传递的必经区域,这些研究成果为β2AR激活信号传导过程的阐明提供了重要的分子信息。

急性白血病多药耐药免疫逆转策略研究进展

白血病治疗的目的是清除白血病克隆重建正常骨髓造血。目前,化疗已成为白血病最主要的治疗方式,但复发率较高。抗肿瘤药物疗效受到三个方面因素的限制：（1）到达靶细胞的化疗药药物代谢动力学特征;（2）对体内正常细胞和组织的杀伤;（3）肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。后者是治疗白血病面临的主要问题。用一种化疗药物作用肿瘤细胞后,肿瘤细胞不但会对该药产生耐药,同时有可能对其他结构和分子靶点不同的多种药物产生耐药.

二十一世纪药物化学学科发展与教学改革

21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代,各种新技术层出不穷,国际间竞争愈加激烈。科技和经济的竞争归根到底是人才竞争,特别是高层次人才的竞争。

钙调蛋白构象变化路径

根据已发现的钙调蛋白(CaM)打开和闭合两种不同的构象,研究了拮抗剂对构象变化的影响以及CaM全局构象变化路径.首先,进行了含拮抗剂和不含拮抗剂的两种常规分子动力学模拟,结果表明:CaM在独立存在时具有从闭合状态开启的趋势,它的构象动态变化推动了CaM变构功能的实现;拮抗剂具有将CaM的构象变化"锁住"在闭合状态的功能,有利于CaM控制一些激酶和磷酸酶的活性.在此基础上,进一步用靶向分子动力学模拟了CaM从闭合到打开的构象变化过程,得到一条稳定的变化路径和4个可能的过渡态构象.

基于超分子“气析”理论定量整合与验证中药成分及靶点群

应用现代科学理论和技术探索中药及其复方作用机制,是实现中医药现代化研究的关键问题之一。中药及复方通过多成分作用于多靶点而产生综合药效,阐明其作用机制的核心就要解决成分与靶点网络拓扑的“静态”关联和“动态”整合验证的关键科学问题。目前,阐明中药及其复方作用机制的有效方法是通过网络药理学静态关联体外成分与靶点的拓扑网络,尽管也有对成分-靶点的验证研究,但多借鉴“单成分-单靶点”研究思路,建立一种符合中医药特色的定量整合和整体验证方法较为迫切。根据中医药超分子“气析”理论,中药与人体微观作用机制实际上是中药有效成分群和人体靶点群这2个超分子主客体基于“印迹模板”的“气析”作用,宏观上表现出药性与药效。基于此,笔者提出以超分子“气析”理论为指导,结合超分子化学、网络动力学、定量药理学等方法定量整合并验证网络药理学预测得到的以“印迹模板”为核心的成分与靶点群,寻找最优质量标志物,极大降低中药及其复方多成分-多靶点实验验证难度。