眼底新生血管生物靶向抑制剂的相关研究进展

眼底新生血管可导致眼底病变,对视力造成不可挽回的伤害,影响正常生活。以往多用激光疗法,但其本身存在副作用,且难以扼制异常血管的再生。靶向抑制剂可通过免疫抑制或通路抑制在疾病中发挥根治作用,为明确其应用价值,现将大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂和双特异性单克隆抗体的相关研究综述如下。

人工自愈与动力机械振动故障靶向抑制

人工自愈是在故障机理和风险分析的基础上,通过仿生设计赋予机器自发作用的维持健康状态的能力,从而使机器储存、补充和调动自愈力以维持机体的健康状态。透平压缩机、发电机组和航空发动机等动力机械是工业和国防的心脏设备,一旦发生故障将导致事故和巨大损失,在运行中通过自监测、自诊断和主动控制来抑制故障的发生以实现自愈化,是机器向高级智能阶段发展研究中的一个重要方向。本文总结了北京化工大学诊断与自愈工程(DSE)研究中心在人工自愈与动力机械振动故障靶向抑制方面的主要研究工作及成果,并以转子轴系不平衡和压缩机转子失稳振动为例,证明了靶向抑制方法的有效性。以上成果可为自主开发具有自愈功能的智能动力机械提供科学依据。

靶向抑制Rad50提高头颈部鳞癌细胞放疗敏感性的初步研究

目的:探讨靶向抑制Rad50对头颈部鳞癌细胞系放疗敏感性的影响。方法:用siRNA技术建立并筛选Rad50靶向抑制的Tca8113和OSCC-15稳转细胞系,联合应用单次小剂量放疗(2 Gy)处理细胞,Western blot检测Rad50的表达变化;通过Comet assay检测细胞核DNA的双链断裂情况,细胞克隆形成实验检测细胞存活分数的变化;Telomere FISH检测细胞端粒长度的变化。结果:与单次小剂量放疗(2 Gy)处理组相比较,Rad50靶向抑制联合放疗处理的Tca8113和OSCC-15稳转细胞系,Rad50蛋白表达显著降低,细胞核DNA的双链断裂损伤明显加重,细胞增殖速率明显减慢,细胞核内染色体端粒的长度均明显变短。结论:靶向抑制Rad50可以显著增强Tca8113和OSCC-15细胞的放疗敏感性。

B细胞受体信号及其靶向抑制剂在恶性淋巴瘤中的作用

淋巴瘤是来源于成熟淋巴细胞的恶性肿瘤,B细胞受体(B cell receptor,BCR)信号通路在B细胞的发育和维持中起重要作用。恶性B细胞的生长和存活由BCR及其信号通路介导。目前,已相继研发了针对通路的各种靶酶如Syk、Btk及PI3K的抑制剂。该文对BCR信号通路及其靶向抑制剂在恶性淋巴瘤中作用的研究进展做一综述。

靶向抑制PI3K对人体外周血破骨细胞分化p38/c-Fos信号通路调控的研究

目的探讨靶向抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)调控p38/c-Fos信号通路对破骨细胞分化的影响。方法采用人体外周血分离单个核细胞,并诱导形成破骨细胞,干预组应用靶向抑制PI3K的LY294002对细胞进行处理,通过细胞形态学观察并检测细胞活性,再分别采用RT-PCR和Western-Blot两种方法考察p38MAPK通路及下游转录因子c-fos基因和蛋白的表达水平。结果模型组与干预组细胞形态学观察均可见诱导培养的破骨细胞形态明显;与模型组比较,干预组破骨细胞样细胞的形成减少,活性减弱,具有统计学意义(P<0.05);RT-PCR结果均显示,干预组p38MAPK通路下游转录因子c-fos表达水平较对照组下降,有显著性差异(P<0.01);Western-Blot检测结果显示干预组c-fos蛋白表达水平较对照组降低,具有统计学意义(P<0.05)。结论靶向抑制PI3K在体外细胞培养中可抑制破骨细胞形态,并可通过下调p38MAPK通路中c-fos基因和蛋白水平的表达,从而减弱破骨细胞吸收功能。

SHH型髓母细胞瘤的发病机制及靶向抑制剂研究进展

髓母细胞瘤(MB)是小脑里一种胚胎原性的恶性肿瘤,是儿童颅内肿瘤中较为常见的一种。目前已有4种MB的分子亚型被发现:WNT型、GroupⅢ型、GroupⅣ型和SHH型,其中以SHH型MB最为常见。SHH信号通路能够调控小脑细胞正常发育周期及细胞增殖,维持小脑正常的功能和结构,而SHH型MB的形成与SHH信号通路的异常表达有关。针对SHH信号通路靶向抑制剂的研究或将成为未来治疗MB的新方法。本文就SHH型MB的发病机制、基于SHH信号通路的靶向抑制剂的研究进展作一综述。

联合靶向抑制成纤维细胞生长因子受体和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白在卵巢癌发生发展中的作用机制

目的探讨联合靶向抑制成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)在卵巢癌发生发展中的作用机制。方法收集80只雌性SD大鼠,其中60只建立卵巢癌大鼠模型并随机分为实验1组(注射FGFR抑制剂,20只)、实验2组(注射mTOR抑制剂,20只)、联合组(注射mTOR抑制剂和FGFR抑制剂,20只),另20只大鼠记为常规组(常规饲养并注射生理盐水),比较各组大鼠肿瘤微环境相关因子[细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase,pERK)、低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)]mRNA相对表达量和蛋白相对表达量。而后将模型大鼠处死取得组织液与巨噬细胞共培养,观察实验1组、实验2组、联合组卵巢癌细胞增殖率和凋亡率。结果联合组、常规组大鼠ERK、pERK、HIF-1α的mRNA相对表达量和蛋白表达水平均显著低于实验1组、实验2组(均P<0.05),联合组与常规组大鼠以上指标比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。干预后,卵巢癌细胞增殖率依次为:联合组<实验2组<实验1组(均P<0.05);卵巢癌细胞凋亡率依次为:联合组>实验2组>实验1组(均P<0.05)。结论联合靶向抑制FGFR和mTOR可明显降低卵巢癌增殖而有效促进其癌细胞凋亡,有望为卵巢癌靶向治疗提供参考。

新型降胆固醇药物(PCSK9靶向抑制剂)的研究现状和进展

低密度脂蛋白胆固醇在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发生、发展中起着重要作用,他汀类制剂是预防和治疗ASCVD的基石,但使用足量他汀降脂不理想而又有较高心血管疾病风险者、家族性高胆固醇血症患者,因副作用无法耐受足量他汀治疗者等均需要其他新的有效、安全降脂药。前蛋白转换酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂能够显著升高肝细胞表面LDL-C受体,进而结合更多的LDL-C而降低血LDL-C水平。多种标靶PCSK9抑制剂蛋白的单克隆抗体已陆续问世。大量的基础和临床研究均已证实,PCSK9抑制剂能明显降低血LDL-C水平,且耐受性和安全性良好。初步的研究资料显示,PCSK9抑制剂能减少心血管事件,结果令人鼓舞。

pSERPINB3-PE38KDEL毒素质粒对人舌鳞状细胞癌裸鼠皮下移植瘤的靶向抑制

目的:验证SERPINB3鳞癌特异性启动子调控下的PE38KDEL毒素表达质粒对人舌鳞状细胞癌裸鼠皮下移植瘤的靶向抑制作用。方法:通过构建人舌鳞状细胞癌裸鼠皮下移植瘤模型,经过质粒体内转染,对小鼠进行体重、肿瘤体积变化的测量以及HE、TUNEL、Ki-67免疫组化检测。结果:在不损伤正常组织的情况下,pSERPINB3-PE38KDEL毒素质粒对舌鳞癌具有靶向抑制作用。结论:通过SERPINB3鳞癌特异性启动子调控下的PE38KDEL毒素表达质粒对人舌鳞状细胞癌裸鼠皮下移植瘤的具有靶向治疗的可能性,为建立肿瘤特异性基因调控自杀基因成为靶向毒素体系提供了实验依据。

靶向抑制BCR-ABL肿瘤蛋白表达的药物研究进展

反义核酸技术、RNA干扰技术及核酶技术等靶向抑制BCR-ABL mRNA的药物,在体外实验中显示了一定的治疗作用,但缺乏体内研究资料,目前尚未进入临床应用阶段。影响BCR-ABL肿瘤蛋白稳定性的热休克蛋白90抑制剂与伊马替尼联合应用可以克服突变细胞株的耐药,并显示对慢性髓性白血病(CML)干细胞的抑制效应,在BCR-ABL阳性白血病的治疗中显示出良好的应用前景,值得进一步研究开发。

癌症治疗中PI3K/AKT/mTOR通路及靶向抑制剂研究进展

目的为磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)通路抑制剂的开发、临床应用提供参考。方法归纳PI3K/AKT/mTOR通路在多类型癌症进展中的作用,比较该通路靶向抑制剂的治疗作用。结果PI3K/AKT/mTOR通路可促进肿瘤细胞增殖、迁移,促进耐药性产生。该通路抑制剂有PI3K靶向抑制剂、AKT靶向抑制剂、mTOR靶向抑制剂和PI3K/mTOR双靶向抑制剂,可延长患者的生存期,具有一定的肿瘤抑制作用。其中,PI3K和mTOR靶向抑制剂较AKT靶向抑制剂发展相对较好,多用于乳腺癌的治疗、延缓耐药性产生等。结论PI3K/AKT/mTOR通路促进癌症发展,其靶向抑制剂具有良好的靶向抗肿瘤效果,但应进一步增强特异性和选择性,减少不良反应。

靶向抑制Her2治疗胃癌的研究进展

胃癌作为消化道常见的恶性肿瘤,死亡率较高,患者的预后生存质量与患者的病症分型、肿瘤分型等密切相关,Her2作为Her/erb B家族的活化受体在相关信号转导中起重要的作用,小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体以及si RNA调节Her2活性。单克隆抗体联合一线的化疗药物对患者进行综合化疗,其对胃癌晚期的患者生存期有显著改善,因此,其分子靶向治疗具有广阔应用前景。

热休克蛋白90靶向抑制剂多肽P7联合替莫唑胺协同抗胶质母细胞瘤的作用

目的探讨双功能小分子多肽P7(序列LPLTPLP)联合替莫唑胺(TMZ)对人胶质母细胞瘤细胞系U87MG的影响。方法以TMZ与P7单用或联用处理U87MG细胞,采用CCK-8法检测细胞活性,流式细胞术检测U87MG细胞凋亡水平,蛋白质免疫印迹法检测U87MG细胞凋亡相关蛋白水平。以溶剂作对照。结果TMZ和P7均能抑制U87MG细胞的生长,当P7与TMZ浓度比为1∶1时,协同作用最明显;与对照组比较,联合给药组的U87MG细胞凋亡率显著升高(P<0.01),cleaved caspase-9和cleaved caspase-3表达水平显著升高(P<0.05)。结论P7联合TMZ能协同抑制U87MG细胞活力,并促进其凋亡,其机制可能与显著上调促凋亡蛋白cleaved caspase-9和cleaved caspase-3水平有关。

ELISA高通量筛选PIM靶向抑制剂的研究

背景与目的:Pim家族是具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的原癌基因,包括Pim-1、Pim-2、Pim-3。研究发现,Pim能够抑制细胞凋亡,促进细胞增殖,导致肿瘤发生。本研究利用ELISA反应原理建立高通量筛选体系,对Pim抑制剂进行筛选,为药物的应用和解决恶性肿瘤临床治疗的难题提供研究基础。方法:通过计算机辅助药物设计的手段,以蔓生百部碱母核三环酰胺作为核心结构合成系列衍生物;利用Pim重组蛋白和Bad重组蛋白可以与Ni2+特异性结合的亲和层析原理进行重组蛋白的纯化精制;利用ELISA方法,通过Pim激酶磷酸化促凋亡蛋白分子Bad在112位丝氨酸的反应,建立筛选Pim靶向抑制剂的体系。结果:0.01 mmol/L的IPTG在37℃条件下,诱导Bad蛋白2 h,可以获得最大量的可溶性Bad重组蛋白;0.02%的阿拉伯糖在37℃条件下,诱导Pim-1、Pim-2、Pim-3蛋白3 h,可以获得最大量的Pim重组蛋白;ELISA结果显示,Pim激酶与Bad底物之间的作用存在剂量依赖性反应关系,进而成功建立药物筛选体系;初步筛选出低分子化合物T-18,在体外能有效抑制Pim激酶活性。结论:利用ELISA反应原理建立的筛选药物方法,是一种经济、简单、快速、高效、敏感的筛选手段,并初步筛选出小分子化合物T-18,能够抑制Pim激酶活性,阻断Pim对凋亡蛋白分子Bad的磷酸化过程,进而抑制肿瘤的发生。

新VEGFR2靶向抑制剂筛选及其抗肿瘤生物学活性检测

目的从8种新合成血管内皮细胞生长因子受体2（vascularendothelialgrowthfactorreceptor2，VEGFR2）靶向抑制剂中筛选有效抑制VEGFR2的药物，并检测其抗肿瘤效果。方法8种VEGFR2靶向抑制剂（标记为1—8号）各配成6种浓度分别作用于人脐静脉血管内皮细胞（humanumbilicalveinendothelialcells，HUVEC）和舌癌细胞株（Tea8113）细胞，同时设置5-氟尿嘧啶（5-FU）为阳性对照组，无药物组为空白对照组。用噻唑蓝（MTT）法检测细胞生长情况，免疫细胞化学法检测饱和浓度VEGFR2抑制剂组和空白对照组细胞VEGFR2表达，以验证抑制剂对VEGFR2的作用效应。结果与空白对照组相比，阳性对照组能显著抑制这两种细胞的生长增殖（P〈0．05），不同浓度各VEGFR2靶向抑制剂组对这两种细胞生长增殖的差异均无统计学意义（P〉0．05）。免疫细胞化学结果显示，空白对照组Tca8113细胞和HUVEC细胞膜上VEGFR2高表达；与空白对照组相比，饱和浓度不同抑制剂组的Tca8113细胞中只有6号试剂组可以显著下调细胞膜上VEGFR2表达（P=0．000），而HUVEC各组VEGFR2表达差异均无统计学意义（P〉0．05）。结论这些VEGFR2靶向抑制剂对人脐静脉血管内皮细胞和舌癌细胞生长增殖无抑制作用，其中只有6号抑制剂能显著下调舌癌细胞VEGFR2表达，可以作为进一步研究的候选药物。

IL-6/IL-6受体轴及其靶向抑制剂研究进展

白细胞介素6(IL-6)是一种多效性细胞因子,参与免疫调节、炎症和肿瘤发生等多种生物功能,当与跨膜型IL-6受体(mIL-6R)结合时,通过经典信号通路发挥抗炎作用,而与可溶型IL-6R(sIL-6R)结合时,通过反式信号通路发挥促炎作用。因此,IL-6/IL-6R轴的失调可导致多种炎性疾病的发生和发展。近年来以IL-6/IL-6R轴为靶点的治疗方式已被证明能成功改善包括类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎等部分自身免疫性疾病。IL-6还可通过调节肿瘤微环境、肿瘤干细胞等方式,参与肿瘤的发生、发展和转移,因此靶向阻断IL-6信号转导的策略可能为多种恶性肿瘤提供一种潜在的治疗策略。我们主要总结了IL-6/IL-6R轴及其靶向制剂的相关研究进展。

子宫内膜癌中缺氧诱导因子-1α靶向抑制研究进展

缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是触发适应性反应的转录因子,在低氧条件下,对癌症代谢和治疗抗性方面起关键作用。HIF-1α的异常调节和过度表达已经与癌症生物学以及许多其他病理生理学有关,特别是在血管形成、能量代谢、细胞存活和肿瘤侵袭等领域。组织缺氧在子宫内膜癌生长过程中极为多见,HIF-1α作为关键转录因子,通过调控其下游基因的表达,在内膜癌缺氧耐受和恶行性进展方面发挥着重要的作用。近年来,靶向HIF-1α途径降低肿瘤进展和血管生成成为国内外研究的热点。众多研究发现,四硫钼酸盐、SHARP1、抗坏血酸、促红细胞生成素受体这4种物质,在机体内与其他细胞、生物因子、激素等共同发挥作用,通过不同的途径对HIF-1α的活性产生显著影响.为进一步探究HIF-1的生物活性及其相关的肿瘤治疗提供了更多的理论依据。

调强放疗联合EGFR靶向抑制剂治疗老年食道癌的疗效观察

目的本研究比较调强放疗联合EGFR靶向抑制剂治疗老年食道癌的疗效及安全性。方法回顾性分析74例老年食道癌患者的临床资料,按照治疗方式分为联合EGFR组36例和单纯放疗组38例。两组均采用调强放射治疗,联合EGFR组在放疗第1天加用EGFR靶向抑制剂。比较两组近期疗效、不良反应以及生存情况。结果治疗结束后1个月,联合EGFR组和单纯放疗组总有效率(ORR)分别为72.22%、47.36%,联合EGFR组较高,差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应比较,联合EGFR组皮疹发生率较单纯放疗组高,差异有统计学意义(P<0.05),其余不良反应两组间差异无统计学意义(P>0.05)。联合EGFR组与单纯放疗组2年总生存率(OS)分别为48.07%、30.39%,差异无统计学意义(P>0.05);2年无进展生存率(PFS)分别为46.69%、19.07%,联合EGFR组更高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论调强放疗联合EGFR靶向抑制剂治疗可提高老年食道癌疗效,毒副反应可耐受。

靶向抑制FOXC2对舌鳞癌细胞移植瘤血管形成的影响

目的:研究靶向抑制叉头框C2(FOXC2)的表达对舌鳞癌细胞系Tca8113移植瘤血管形成的影响。方法:将舌癌Tca8113细胞系接种40只裸鼠皮下建立移植瘤模型,并随机分为空白对照组、空载体组、无关片段组、干扰质粒组。用脂质体法对空载体组、无关片段组、干扰质粒组进行瘤内及瘤周注射转染,RNA干扰抑制FOXC2的表达,处死裸鼠后取瘤体测量体质量及体积,免疫印迹法检测FOXC2蛋白表达,免疫组织化学法检测移植瘤微血管参数。结果:干扰质粒组的瘤体体积、体质量、FOXC2蛋白表达、微血管参数均小于其他各组(P<0.05)。结论:通过RNA干扰靶向抑制FOXC2的表达,能抑制舌鳞癌细胞移植瘤的血管形成。

ASCT2靶向抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

目的合成新型丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运体2(ASCT2)靶向抑制剂,考察其与ASCT2蛋白的结合性及其体外抗肿瘤活性。方法通过酮与伯胺结构化学物反应生成目标化合物,采用核磁共振技术表征其结构;使用AutoDock软件计算化合物与ASCT2的对接能量,进行分子对接;采用CCK-8法分析目标化合物的抗肿瘤活性。结果分子对接结果显示合成的目标化合物与ASCT2蛋白具有良好的亲和性,CCK-8结果显示目标化合物对肿瘤细胞具有一定的抑制作用。结论目标化合物具有抗肿瘤作用,并有望成为新型靶向ASCT2抑制剂。