m6A修饰对于肿瘤在传统化疗和新型靶向治疗耐药中的作用研究进展

近年来,癌症治疗取得了巨大进步,显著提高了临床疗效。然而,肿瘤耐药一直是影响癌症治疗效果的关键问题,其复杂的机制仍然难以捉摸。N6-甲基腺苷(m6A)修饰作为表观遗传学研究的热点,被认为是克服耐药的潜在靶点,受到越来越多的关注。作为最常见的RNA修饰方式,m6A参与了RNA剪接、核输出、翻译、稳定性等RNA代谢的各个环节。m6A甲基转移酶(writer),去甲基化酶(eraser)和RNA结合蛋白(reader)这三类调控分子共同协调m6A修饰的动态和可逆过程。本文主要综述了m6A修饰在肿瘤化疗和靶向治疗耐药中的作用及调控机制,并探讨m6A修饰在克服肿瘤化疗耐药和优化癌症治疗方面的临床潜力,同时展望了m6A修饰的未来研究方向。

靶向治疗药

近年抗肿瘤药物研究的显著进展之一表现在开发单克隆抗体药，这些抗肿瘤药与化疗药完全不一样．它不是毒杀癌细胞外，连正常细胞往往也受株连，导致并发症令人胆寒。单克隆抗体药则不然，它只对癌细胞中的某种表达蛋白，将其封闭从而扼杀癌细胞。因为这些药物针对性很强．所以又称靶向治疗药。靶向治疗药在新近召开的美国临床肿瘤医师学会（ASCO）年会上成为热门的话题。

新型阿霉素前体药PDOX对人胃癌原位移植瘤模型的分子靶向治疗研究

目的:比较PDOX与DOX对裸鼠人胃癌原位移植瘤模型的疗效和毒副作用方法:建立MGC-803人胃癌原位移植瘤模型35只,随机分为PDOX组(n=12)、DOX组(n=12)和Control组(n=11),接种后第10、17、24天按体质量给药,每周进行两次详细全面记录。末次给药后1周终止实验,取血行常规、生化检查;解剖裸鼠,详细记录胃部肿瘤及腹腔播散情况,对肿瘤进行称重,计算抑瘤率;进行组织病理学检查,分析肿瘤细胞增殖、凋亡,肿瘤血管生成、侵袭转移等指标,行统计学分析。结果:至研究终点时,Control组和PDOX组全部存活,DOX组6只死亡。在肿瘤局部控制指标中,PDOX组和DOX组的胃肿瘤质量、体积均显著低于Control组(P<0.05),PDOX组和DOX组抑瘤率分别为26.4%和24.9%,两组疗效相当(P>0.05)。在血常规指标中,PDOX组血小板计数高于Control组(P<0.05),淋巴细胞比例低于Control组(P<0.05),而红细胞计数和血红蛋白在三组间差异无统计学意义(P>0.05)。在心功能指标中,PDOX组CK-MB水平高于Control组(P<0.01)。CK、LDH、肝功能及肾功能指标三组间差异均无统计学意义(P>0.05)。PDOX组和DOX组淋巴管癌栓发生率显著低于Control组(P<0.05)。免疫组织化学结果显示PDOX组Ki-67水平显著低于DOX与Controll组,三组间两两比较差异均有统计学意义(P<0.01);Bcl-2、Bcl-6、Tunel、VEGF差异均无统计学意义(P>0.05),CD34、D2-40有明显下降趋势。结论:PDOX治疗人胃癌原位移植瘤模型的整体疗效优于DOX,毒副作用低于DOX。

肝细胞生长因子/间质上皮转化因子信号通路与非小细胞肺癌靶向治疗耐药的关系及机制研究进展

靶向治疗是驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌的重要治疗手段,但不可避免面临的耐药问题成为限制其临床应用的瓶颈,是亟待解决的临床问题。近年研究显示肝细胞生长因子(HGF)/间质上皮转化因子(MET)旁路的活化是导致多种靶向治疗药物耐药的常见原因,在HGF/MET导致靶向治疗耐药机制方面亦积累了较丰富的认识。HGF/MET是克服靶向治疗耐药的重要靶点之一,并有望成为预判和监测分子靶向治疗耐药性的生物标记物。本文主要综述HGF/MET信号通路在靶向治疗耐药中的作用及机制的相关进展。

安罗替尼对经二线靶向治疗耐药晚期肺腺癌患者近远期疗效的影响

目的观察安罗替尼对经二线靶向治疗耐药晚期肺腺癌患者近远期疗效的影响。方法选取2017年10月—2019年2月麻城市人民医院收治的经二线靶向治疗耐药晚期肺腺癌患者86例,采用随机数字表法分为观察组和对照组,每组43例。对照组选用培美曲塞二钠联合顺铂化疗方案治疗,观察组选用盐酸安罗替尼胶囊治疗。比较2组近期客观缓解率(ORR),治疗前后癌胚抗原(CEA)和血管内皮生长因子(VEGF)表达水平,2组患者疲劳、胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害、过敏反应、蛋白尿及手足口病等Ⅲ/Ⅳ级不良反应与并发症发生率,以及无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。结果观察组ORR为51.16%,高于对照组的30.23%(χ^(2)=3.903,P=0.048);治疗后,2组血清CEA和VEGF水平均较治疗前降低,且观察组低于对照组(P均<0.01);观察组患者的胃肠道反应、骨髓抑制及肝功能损害发生率均低于对照组(P<0.05);治疗后随访2年,观察组患者的PFS和OS均长于对照组(P<0.01)。结论安罗替尼对经二线靶向治疗耐药晚期肺腺癌患者的近远期疗效的影响积极而显著,能有效控制肿瘤病情进展,延长患者生存期,且药物安全性可靠,值得临床推广应用。

晚期高龄非小细胞肺癌患者单药化疗与单药靶向治疗的比较研究

目的比较晚期高龄非小细胞癌患者单药化疗与单药靶向治疗的临床效果。方法将该院2013年10月—2016年8月收治的124例晚期高龄非小细胞肺癌患者依据不同治疗方法分成甲、乙两组,两组各有62例患者,甲组给予培美曲塞单药化疗治疗,乙组给予吉非替尼单药靶向治疗,比较两组患者的临床治疗效果。结果乙组鳞癌、腺癌以及大细胞癌患者的总生存期均要显著高于甲组(P<0.05);甲组临床总有效率是8.06%,疾病控制率是56.45%,不良反应发生率是20.97%,乙组分别是22.58%、83.87%、8.06%(P<0.05)。结论单药靶向治疗晚期高龄非小细胞肺癌患者的临床疗效要显著优于单药化疗,值得临床大力推广应用。

超声透药靶向治疗包裹性结核性胸膜炎80例临床疗效

分析超声透药靶向治疗包裹性结核性胸膜炎的临床疗效。方法:选取我院60例包裹性结核性胸膜炎患者,根据不同治疗方案进行分组,A组30例,予以单纯口服药物抗结核抗结核治疗,B组30例,予以超声透药靶向治疗联合抗结核治疗,对比两组的临床疗效、临床指标以及并发症发生率。结果:B组总有效率高于A组(P<0.05),B组引流量、胸腔积液消退时间小于A组(P<0.05),B组并发症发生率低于A组(P<0.05)。结论:超声透药靶向治疗包裹性结核性胸膜炎的临床疗效显著,可增加引流量,缩短胸腔积液消退时间,预防胸膜粘连,值得应用。

EGFR突变晚期非小细胞肺癌一代EGFR-TKIs耐药后免疫治疗的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)可以显著延长表皮生长因子受体(EGFR)突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无病进展期,一代EGFR-TKIs研发较早,目前已广泛应用于临床,但治疗后耐药限制了EGFR-TKIs的长期疗效。最近研究发现免疫治疗可为一线EGFR-TKIs耐药的患者提供适度的益处,尤其是T790M突变阴性患者,但其具体作用及机制尚未明确。本文针对免疫治疗对一代EGFR-TKIs耐药患者后续治疗的可行性、治疗方案及疗效预测标志物等方面进行综述。

非小细胞肺癌上皮间质转化与靶向药物耐药关系的研究进展

肿瘤的上皮间质转化(EMT)是指肿瘤在各种因素作用下由上皮细胞转化为具有转移侵袭能力的间质细胞的过程。EMT与上皮细胞表型标志物(如E-钙黏蛋白等)表达下调、间质细胞表型标志物(如波形蛋白等)上调和相关基因表达及信号通路改变相关。EMT的发生能够促进肺癌转移、侵袭以及肿瘤干细胞特性获得,诱导肺癌细胞对靶向药物、化疗药物产生获得性耐药。因此,研究肺癌细胞EMT可以帮助人们在肿瘤抗耐药治疗中找到新的策略。本文旨在对EMT与非小细胞肺癌靶向治疗产生获得性耐药之间关系的最新研究进展进行综述。

环状RNA在肝癌耐药中的作用及机制研究进展

环状RNA是一类具有多生物学功能的新型非编码RNA,可参与肝癌的发生、发展、侵袭及转移等生物学过程,也可参与肝癌的耐药。该文综述了环状RNA在肝癌化疗耐药、靶向治疗耐药以及免疫治疗耐药中的作用及其机制,以期为解决肝癌耐药提供新思路。

复发性卵巢癌首次治疗的选择

晚期卵巢上皮性癌患者尽管在接受了肿瘤细胞减灭术以及铂类化疗后达到完全缓解，其中大多数患者也会发生肿瘤复发。复发性卵巢癌的治疗主要包括不同化疗药组合的全身化疗，同时可使用靶向治疗药。手术在复发性卵巢癌的治疗作用并未完全确定，

新药临床开发、上市和应用——心脑血管系统药物

他汀类药物治疗可使各种心脏疾病获益，布新洛尔有潜力成为HF的靶向治疗药，Avalide在美国获批成为一线药物，Clevidipine在急性高血压治疗中有前景，在美国Diovan被批准用于儿童。

2012年全球肿瘤药市场预测

据IMS Health公司最近的一份市场分析报告预测，全球抗癌药销售额的复合年增长率在12％～15％之间，到2012年市场规模将达750亿～800亿美元。报告提到，世界范围持续以两位数字增长的贡献因素是欧洲、日本和北美的癌症化疗病人数目不断增加，同时有证据表明新兴市场有更多的病人正在得到现代靶向治疗药。IMS也预测今后5年的增长不会太大，反映出支付人财政紧张、

腺鳞癌转化在肺癌耐药中的功能和机制研究

肺癌是一种高致死率的疾病,具有高度的异质性和可塑性。基于病理学分型,肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,后者又可细分为腺癌,鳞癌和大细胞癌。临床上可观察到同一个肿瘤内部混合腺癌和鳞癌(腺鳞癌),或小细胞肺癌混合腺癌或鳞癌(混合型小细胞肺癌)。其中,腺鳞癌在临床上占非小细胞肺癌的4%~10%。近几年越来越多的临床案例报道,肺腺癌患者经过化疗、靶向治疗或免疫治疗,肿瘤类型会从腺癌转变成鳞癌,并表现出耐药性。动物模型的研究发现,肝激酶B1(Lkb1)缺失会促进小鼠肺腺癌向鳞癌转化,而腺鳞癌是转化过程的中间态。从细胞起源来看,Club细胞和AT2(Alveolar Epithelial Type 2)来源的肺腺癌可以转化成鳞癌。从分子机制来看,肺腺癌向鳞癌转化的过程中,胞外基质重塑以及代谢重编程会导致细胞氧化应激异常,使得活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)水平急剧上升并诱导p63上调,最终导致腺鳞癌转化并伴随肿瘤耐药。本综述将总结近年来肺腺鳞癌转化领域的进展并阐述其与耐药的关系,以期为深入理解临床肺癌的可塑性奠定理论基础。

Avastin加Herceptin的HER2研究启动

美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（National Surgical Adjuvant Breastand Bowel Project Foundation）与CIRG共同开展的一项旨在研究联合应用Roche制药公司的两种抗体药物对早期HER2阳性乳腺癌患者疗效的Ⅲ期临床试验正在招募患者，两种抗体为抗血管生成剂Avastin（bevacizumab）（I）和靶向治疗药Herceptin（trastuzumab）（Ⅱ）。

CHMP推荐批准Tasigna

人用医疗产品委员会（CHMP）对Novartis公司的Tasigna（nilotinib）（I）给予肯定性评价，推荐欧盟监管机构批准该药。（I）为选择性靶向治疗药，用于治疗处于慢性期的新诊断的费城染色体阳性慢性髓性白血病（Ph＋CML）成年患者。

ISIS 301012可降低心脏病相关性胆固醇水平

ISIS公司的一项临床研究为它的apoB-100靶向治疗药ISIS 301012（Ⅰ）提供了进一步的疗效证据，仅在一个月内（Ⅰ）能帮助将胆固醇水平降低50％以上。这项Ⅰ期临床试验显示了（Ⅰ）迅速降低其靶的apoB-100和同时降低低密度脂蛋白的能力。这项研究支持了该公司以前的研究结论，即能迅速、剂量相关性和更长时间地减少apoB-100和LDL。

驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版)

驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗"禁区",但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成,免疫治疗有望为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌带来新希望。共识在《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)》的基础上,由共识专家组结合最新循证医学证据和临床实践,通过共识更新研讨会共同制定。专家组经充分研讨在3个临床问题上形成新的共识,不推荐免疫检查点抑制剂(ICIs)用于治疗间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药后非小细胞肺癌患者,推荐人表皮生长因子受体2突变患者使用以ICIs为基础的治疗策略,推荐MET14外显子跳跃突变患者在靶向治疗耐药或不可及时使用以ICIs为基础的治疗策略。同时,随着临床证据的不断积累,专家组也调整了3条共识意见的推荐级别,对于表皮生长因子TKI耐药后发生广泛进展患者使用ICIs联合抗血管治疗调整为强推荐,对于晚期KRAS突变和BRAF突变非小细胞肺癌患者的ICIs治疗分别调整为一致推荐和强推荐。共识结合国内外驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展及专家组广泛认可的临床经验,旨在为中国临床医师的免疫治疗临床实践提供规范化引导。

Research development of the relationship between thymidine phosphorylase expression and colorectal carcinoma

Thymidine phosphorylase (TP) is a key enzyme that contributes to the composition and decomposition of pyrimidine nucleotides. TP seems homologous to platelet-derived endothelial cell growth factor, and its effects on inducing vascularization and anti-apoptosis are closely related to growth and metastasis of colorectal carcinoma. In addition, TP is a key enzyme that catalyzes the transformation from 5-fluorouracil (FU) prodrugs of 5′-deoxy-5-fluorouridine (5′- DFUR) to 5-FU. The activity of TP is closely related to the sensitivity of colorectal carcinoma cells to fluorouracil drugs and targeted therapy. Given the important functions of TP in growth, metastasis, tumor treatment, and prognosis, determining its expression mechanism is significant. This article summarizes the research development of TP expression in colorectal carcinoma, tumor neovascularization, cytotoxicity activation of 5′-DFUR, and colorectal carcinoma therapy.