靶向聚ADP核糖聚合酶抑制剂AZD-9574的合成工艺改进

目的精简合成工艺,优化原始步骤,对靶向聚ADP核糖聚合酶抑制剂AZD-9574合成工艺进行改进。方法本研究分别以5-溴代吡啶酸甲酯和2-甲基(4-溴-3-氟-2-硝基苯胺)丙酸酯为起始原料,经氟代、取代、氨解、脱保护基、取代、还原环化、氧化、偶联、取代合成目标物靶向聚ADP核糖聚合酶抑制剂。结果对合成中关键步骤反应条件进行了优化,提高了产率。结论该方法操作简便、原料价廉易得、反应条件温和,可用于靶向聚ADP核糖聚合酶抑制剂的大规模制备。

卵巢癌对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂耐药机制的研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂类药物的问世是近年来肿瘤靶向治疗领域中的重要突破之一,其对于卵巢癌的治疗效果颇为显著。然而,一部分患者对于PARP抑制剂的治疗并不敏感,这种耐药现象限制了其在卵巢癌中的应用。探讨PARP抑制剂耐药机制、寻找克服耐药策略成为进一步扩大PARP抑制剂获益人群的迫切需求。现有研究表明,卵巢癌对PARP抑制剂耐药的主要机制有同源重组修复活性恢复、相关信号通路因子表达异常、药物外排作用和复制叉稳定性改变等。本文将就卵巢癌对PARP抑制剂耐药机制的研究进展作一综述,旨在为PARP抑制剂在临床中的合理应用提供理论依据,并对克服耐药策略的探索提供参考思路。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂诱导的血小板减少症的防治研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)是过去10年卵巢癌治疗的突破性药物,通过阻断参与DNA修复过程的酶发挥作用,用于卵巢癌的维持治疗。但PARPi诱导的血小板减少不但增加患者出血风险、降低治疗药物剂量、延迟用药时间,严重时可导致治疗终止,应引起高度重视。本文重点介绍了PARPi诱导血小板减少症的发病率、发生机制、危险因素及防治方法,为临床防治PARPi诱导的血小板减少症提供参考。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)治疗卵巢癌:影像学研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)的出现,开启了维持治疗卵巢癌的新篇章,使大部分患者预后得到明显改善。影像学可对患者进行非侵入性全面评估,为临床诊治提供重要信息。本文就PARPi作用原理及影像学有关PARPi治疗卵巢癌进展进行综述。

聚ADP核糖聚合酶-1及其抑制剂在肿瘤细胞中的研究进展

聚ADP核糖聚合酶-1(PARP-1)在DNA单链断裂的碱基切除修复中具有非常重要的作用,在人类多种肿瘤中过度表达且过度表达者预后较差。利用合成致死原理,对于因BRCAl或BRCA2基因突变而同源重组修复DNA双链断裂缺陷的肿瘤细胞,抑制其PARP-1活性将导致肿瘤细胞死亡PARP抑制剂对于携带BRCA基因突变肿瘤患者具有一定的治疗作用,其临床应用价值已在多项临床试验中得到了证实。PARP-1可能会成为肿瘤治疗的重要靶点。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂药物不良反应信号挖掘与分析

目的:挖掘、分析聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的药物不良反应(ADR)信号,为提高临床用药安全提供参考。方法:应用英国药品和保健品管理局(MHRA)的综合标准法挖掘美国FDA不良事件报告系统(FAERS),调取2014年1月1日~2021年12月31日的不良反应事件数据,使用SQL SERVER(2008 R2)数据库整理信息,以4种PARP抑制剂的名称作为检索关键词。结果:截至2021年12月31日,总共收集9 849 888例不良反应事件信息,其中与尼拉帕利相关的不良反应事件9849例,奥拉帕利6655例,他拉唑帕利420例,卢卡帕利3327例;经挖掘后分别得到尼拉帕利的ADR信号597个,奥拉帕利168个,他拉唑帕利35个,卢卡帕利132个。所有信号涉及25个系统,以各类检查指标、胃肠系统疾病症状、血液及淋巴系统疾病症状和良性、恶性及性质不明的肿瘤这4个系统的信号最多。汇总4种PAPR抑制剂共有的前7种信号分别为糖类抗原125升高、血小板计数下降、卵巢癌复发、恶心、肿瘤标志物升高、恶性肿瘤进展和贫血症,其中尼拉帕利和奥拉帕利相关血小板计数下降和恶心信号的时间强度曲线均不稳定。结论:临床使用PARP抑制剂应重点关注血液学检验指标异常和胃肠系统不良反应,尤其对于低体重或基线血小板计数下降的患者,应加强尼拉帕利的药学监护。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在乳腺癌治疗中的临床研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂作为靶向DNA损伤的新型抗肿瘤药物,通过抑制PARP活性以及参与PARP1-DNA捕获两大机制,并凭借与乳腺癌易感基因(BRCA)突变在DNA损伤修复途径中的合成致死作用,为携带BRCA突变的乳腺癌患者提供了临床治疗的新方向.近年来,研究者们试图扩大PARP抑制剂的适用范围,并尝试使用联合治疗方案抑制药物耐药,陆续开展了多个临床试验,获得了阶段性的研究成果.本文综述了PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的临床研究进展以及亟待解决的问题.

聚ADP核糖基聚合酶的抑制剂苯甲酰胺在肺癌细胞PG凋亡中的作用

研究了聚 ADP核糖基聚合酶 ( PARP)抑制剂苯甲酰胺 ( BA)在 DNA损伤所造成的肺癌细胞 ( PG)凋亡过程中的作用 .分别用 MNNG( N-甲基 -N′-亚硝基氮亚硝基胍 )和 BA,以及同时用 MNNG和 BA处理 PG细胞 ,然后用非放射性细胞增殖测定试剂盒和流式细胞仪测定 PG细胞的增殖活性和细胞凋亡的变化 ,并用免疫组化法检测细胞中 Bcl-2蛋白表达的变化 .结果表明 ,在 MNNG的作用下细胞的增殖活性受到明显抑制 ,细胞凋亡显著 ,Bcl-2蛋白低表达 .单独用 BA处理 PG细胞时 ,细胞的增殖活性、细胞凋亡数及 Bcl-2的表达与空白对照组相似 .用 BA和 MNNG共同处理 PG细胞时 ,细胞的增殖活性、细胞凋亡数及 Bcl-2的表达 ,与对照组细胞和 BA单独处理的细胞相比均无明显差异 .这说明 PARP对诱导细胞凋亡起重要作用 ,而且这种作用可被

多聚ADP核糖聚合酶抑制剂他唑帕利在Ⅱ期临床试验中对乳腺癌基因阳性晚期乳腺癌具有疗效

辉瑞公司宣布其双作用机制的多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂他唑帕利（talazoparib），在乳腺癌1和2号基因阳性的晚期乳腺癌Ⅱ期临床试验中证实有抗肿瘤作用。Ⅱ期二阶段临床ABRAZO试验是多中心、平行同期组研究，21d疗程中每日1次他唑帕利，患者为三阴乳腺癌、激素受体或HER2阳性、

两种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1抑制剂对人肝癌细胞株HepG2增殖和凋亡的影响

目的观察聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)-1抑制剂AG-014699和AZD2281对人肝癌细胞株Hep G2细胞抑制作用和凋亡,初步探讨PARP-1抑制剂诱导Hep G2细胞凋亡的机制,为肝癌提供一种新的治疗靶点。方法 MTT实验观察不同浓度的AG-014699和AZD2281对Hep G2细胞增殖的影响,用流式细胞术检测Hep G2细胞凋亡率;Western Blot法检测casepase3和casepase8蛋白表达水平。组间比较采用t检验。结果 AG014699和AZD2281均有抑制Hep G2细胞增殖的作用,且具有时间和浓度依赖性,但Hep G2细胞对两种PARP-1抑制剂的敏感性不同,用MTT法检测48 h AG-014699和AZD2281的IC50分别约为20、400μmol/L。因AZD2281不敏感,未做流式细胞术和Western Blot法检测细胞凋亡。用10、30、50μmol/L的AG-014699能诱导Hep G2细胞凋亡,48 h时凋亡率最高达(31.00±2.13)%,明显高于对照组(0.900±0.013)%,二者差异有统计学意义(P<0.01)。30、50μmol/L的AG-014699作用Hep G2细胞48 h后的caspase3和caspase8蛋白水平相对于正常对照组显著增加。结论 PARP-1抑制剂AG-014699和AZD2281均能抑制Hep G2细胞增殖,但敏感性不同,AG-014699可诱导Hep G2细胞凋亡,通过上调caspase3和caspase8蛋白水平来诱导细胞凋亡。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合卡铂对人乳腺癌细胞凋亡的影响

目的：探讨聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂ABT888联合卡铂对人乳腺癌细胞MDA-MB-435s凋亡的影响。方法：M1Tr法检测不同浓度卡铂与ABT888合用对MDA—MB-435s细胞的抑制情况；流式细胞术、蛋白质印迹法检测卡铂单用、ABT888单用、卡铂与ABT888合用时细胞的凋亡率和凋亡相关蛋白的改变。结果：卡铂与ABT888合用能明显抑制乳腺癌细胞生长，并具有协同作用，卡铂和ABT888合用组MDA-MB-435S细胞的凋亡率（26．3％±1．5％）高于卡铂组（18．6％±1．6％，P〈0．01）和ABT888组（14．7％±2．3％，P〈0．01）。卡铂联合ABT888可使乳腺癌MDA-MB-435s细胞内抗凋亡因子Bel-2表达减少，促凋亡因子Bax表达增多，c—Caspase-3增多。结论：卡铂与ABT888合用能抑制乳腺癌MDA—MB-435s细胞的生长，提高细胞凋亡率。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的功能及其抑制剂潜在的临床应用

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是人体重要的酶之一,参与染色质松弛、信号转录、DNA修复和细胞凋亡等生理过程。PARP过度激活则引起细胞坏死,从而介导多种病理过程。因此,抑制PARP可能会起到对某些疾病的治疗作用。本文综述了PARP的功能及PARP抑制剂的潜在临床应用。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂

综述近年来聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的研究进展,重点评述新发现的该酶抑制剂的结构类型、生物活性、构效关系及其潜在的临床应用价值。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是人体重要的酶之一,参与多种生理病理过程。

聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶抑制剂治疗晚期卵巢癌的安全性的系统评价

为系统评价聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂治疗晚期卵巢癌的安全性,以neoplasm、ovarian cancer、PARP等为关键词检索Pub Med、EMBASE、clinicltrials.gov、Cochrane Library和CNKI等数据库中2017年3月前发表的相关临床随机、对照试验文献,共纳入5篇文献进行分析。分析结果显示,PARP抑制剂治疗组的所有不良事件、恶心、血小板减少、乏力、贫血、呕吐、头痛、头晕和食欲不振的发生率均显著高于对照组,3~4级不良事件中的所有不良事件、血小板减少和贫血的发生率也显著高于对照组。但PARP抑制剂治疗的多数不良事件的严重程度较轻,血小板减少和贫血的严重程度较重,应当予以重视。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的应用与耐药机制

卵巢癌是一类严重威胁女性身心健康的疾病,且致死率高。由于缺乏有效的筛查手段,卵巢癌被首次治疗时多为晚期。手术联合化疗对晚期卵巢癌患者的预后有所改善,但超过80%的患者会复发。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADPribose) polymerases,PARPs]是癌症治疗的一个新靶点,相关抑制剂(PARPi)的研究已逐渐成为关注和治疗的重点,目前已上市的PARPi有奥拉帕利、芦卡帕利等,还有多种药物处于临床试验阶段,成为卵巢癌的维持治疗甚至一线治疗。但其耐药问题也逐渐显现,现概述PARPi的临床应用及其耐药机制。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在神经保护方面的研究进展

作者对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]的结构亚型和生物学功能做了简要介绍。归纳了近几年PARP抑制剂在神经保护方面的研究成果。并从结构分类的角度探讨了部分具有应用前景的化合物的构效关系。

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂研究进展

肿瘤基因的不稳定性使其更容易产生并积累DNA损伤,但同时也会导致肿瘤DNA损伤修复功能发生部分丢失,使其更依赖于尚存的DNA修复路径,充分修复放化疗所致的DNA损伤,导致放化疗抵抗。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶[poly-(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂可以在同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)肿瘤细胞中充分修复DNA损伤,产生协同细胞杀伤的作用。目前,多种PARP抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)通过美国食品药品监督管理局(FDA)审批用于晚期卵巢癌患者,多项临床试验也正在评估PARPi单药或联合放化疗是否可以使更多患者获益,以及毒性是否可以耐受,研究对象也从卵巢癌扩大到乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、肺癌、胰腺癌、腹膜肿瘤、头颈部肿瘤、脑瘤、鳞状细胞癌及肉瘤等。本文对已应用于临床的PARPi研究情况及面临的问题进行综述。

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1功能与其抑制剂的作用及耐药机制

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP1)是细胞中重要的修饰酶,其最广为人知的作用是通过自身PAR修饰,募集以XRCC1为首的多种DNA损伤修复效应蛋白质,参与DNA单、双链损伤修复。PARP1还能通过促进复制叉停滞与核小体解聚,为DNA损伤修复提供有利条件,维持基因组稳定性。近年来,除DNA损伤修复方面的作用,还发现PARP1能影响细胞凋亡、自噬与炎症通路,与神经退行性疾病的发生发展密切相关。而PARP抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)是一种靶向PARP1,与细胞同源重组(homologous recombination,HR)缺陷表型共同作用,产生合成致死效应的抗肿瘤药物。该药物可捕获PARP1并抑制其活性,一方面直接干扰PARP1参与的DNA损伤修复通路,另一方面也抑制了PARP1介导的DNA损伤修复通路选择和复制叉停滞,使细胞基因组不稳定。然而,在临床治疗中常发现肿瘤细胞对PARPi不敏感。肿瘤细胞对PARPi耐药与自身基因突变高度相关,这些基因分别作用于细胞HR修复途径、PARP1循环途径、复制叉稳定性和药物主动外排等方面,在耐药肿瘤患者中确定具体的突变位点,将为临床治疗提供帮助。本文旨在对PARP1的功能作一综述,并重点介绍PARPi的作用机制和与肿瘤耐药相关的突变基因及其耐药机制,以期加深对细胞中PARP1介导的DNA损伤修复通路的认识,并为将来的临床治疗提供新思路。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂的研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)在碱基切除修复过程中扮演着非常重要的角色,其抑制剂可通过靶向同源重组修复缺陷来选择性杀灭癌细胞,是癌症治疗的一种较理想的方法。自2010年以来,PARP作为抗肿瘤治疗的热门靶点受到了广泛关注和深入研究,并取得了重要进展。奥拉帕利(olaparib)是首个上市的PARP-1抑制剂,在具乳腺癌易感基因(BRCA)缺陷的女性乳腺癌临床治疗中获得巨大成功。近几年来,相继有维利帕利(veliparib)、尼拉帕利(niraparib)、他唑帕利(tala-zoparib)等进入了临床试验阶段,进一步确立了PARP-1及其抑制剂在癌症临床治疗中的重要性。本文对PARP-1蛋白及其抑制剂的研究进展进行综述,重点介绍几类活性较好、结构新颖的PARP-1抑制剂的作用机制和构效关系等,并对未来PARP抑制剂的发展前景和趋势进行展望。

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（P触心-1）抑制剂筛选方法的建立及化合物筛选

近年来的研究发现，PARP-1作为一种重要的DNA损伤修复酶，在肿瘤细胞耐受化疗药物过程中起重要作用，抑制PARP-1活性能够明显增强抗肿瘤治疗的疗效，