发现天然活性物质的潜在途径——生物胺转运体的靶标筛选

生物胺转运体(BAT)是生物膜上的一种蛋白质,它通过将底物从细胞外转运到神经末端来终止多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的作用。大量药物和给药方法以BAT为靶点,以底物或抑制剂的形式发挥作用。本文总结了作用于BAT上的药物活性的几种测量方法,并以麻黄碱及其立体异构体为例来讨论这些方法用来发现天然活性物质的潜在应用。

分子网络多靶标筛选的粒子群数值模拟法

当前对于疾病分子网络的治疗多采用多靶标药物治疗。多靶标药物治疗共分为两步,首先是筛选潜在的药物靶标,其次利用筛选出的药物靶标进行组合,进而得到有效的抑制方案。但现有算法耗时太多,本文使用花生四烯酸(Arachidonic acid)炎症代谢网络作为一个具体算例,使用改进并行的粒子群算法进行多靶标筛选优化,不仅能够得到药物靶标的有效组合,而且根据进程的个数可以使计算时间达到数倍的提高。

药物研发中的微流控：从靶标筛选到产品生命周期管理

微流控技术因具有分析微型化和实验通量化的特点,在药物研发领域已引起广泛关注。微流控系统已成为药物研发应用中具有潜在价值的工具。本文综述了药物研发中微流控芯片的近年来进展,着重介绍其在药物研发过程中不同阶段,包括靶标筛选、先导化合物确定、临床前研究、临床试验、化学合成及产品管理诸方面的实际应用。

家蚕——新的内分泌干扰物筛选靶标

内分泌干扰物对人类及环境的影响日益严重,如何建立快速有效的筛选方法,从复杂的周围环境中鉴别出具有内分泌干扰活性的物质,指导人们尽量规避不必要的暴露风险,成了当前环境学家的重要任务。本文以鳞翅目昆虫的模式物种家蚕为对象,介绍了其内分泌系统组成及相关激素的作用,分析了作为内分泌干扰物筛选靶标的优势,阐述了候选的测试端点及依据,从理论和方法不同角度探讨了家蚕成为一种新的内分泌干扰物筛选靶标的可行性。

肝癌不同靶标核酸适配体的筛选研究进展

早发现、早治疗是改善肝癌患者预后和降低病死率的关键。筛选具有高灵敏度和高特异性的分子识别探针对肝癌的早期诊断、预警、转移和疗效评估等具有重要意义。利用体外指数富集配体系统进化技术(systematic evolution of ligands by exponential enrichment,SELEX)筛选获得的核酸适配体,能够高特异性、高亲和力地与多种靶标(包括小分子、蛋白质、细胞、组织、微生物等)结合,为肝癌的特异识别、早期诊断、病理分型提供了有效方法。本研究主要阐述以肝癌细胞系、肝癌血清、临床肝癌组织为靶标的核酸适配体的筛选研究进展。

核黄素合成途径关键酶:新型生防制剂筛选靶标

植物和微生物可以自身合成核黄素,动物必须完全从食物中摄取,因此核黄素合成途径中关键酶抑制剂可开发为杀菌剂或除草剂,对人畜安全、无副毒作用。论述了有关核黄素合成途径中抑制作用靶标位点、筛选模型和抑制剂种类的研究进展,探讨了今后研究思路。以催化核黄素合成途径最后3步反应的羟基磷酸丁酮合成酶DHBPS、二氧四氢喋啶合成酶LS和核黄素合成酶RS作为抑制作用靶标位点,离体和活体筛选抑制剂。新筛选靶标和模型的建立有助于开发新型生防制剂。

提高先导化合物活性重现性试验

针对先导化合物筛选中出现的重复发酵活性重现性不稳定的问题,研究了筛选流程中菌种保藏时间对活性重现的影响,使用不同批次的重复发酵样品对3个杀虫活性筛选靶标和4个除草活性筛选靶标进行了试验。结果表明,使用保藏时间超过一年的菌种进行复筛,60%左右初筛样品失去原来的活性;而使用保藏时间在半年左右的菌种进行复筛,只有40%左右的菌株失去活性。根据这一结果,调整了筛选流程中重复发酵的间隔时间,变集中进行重复发酵为分散同步发酵,根据初筛结果同步进行的重复发酵,81.56%菌株的初筛活性可以重现,大大提高了备选化合物的检出效率。

RNA干扰与高内涵筛选联合应用于药物研发的前景及其挑战

RNAi与高内涵筛选联合应用,可作为药物研发过程中大规模靶标筛选、候选靶标确证的重要方法,还可用于化合物的筛选及作用机制研究;在HCS技术平台上平行进行功能基因组学和化学遗传学研究可同时筛选靶标和先导化合物。RNAi与HCS联合应用在药物研发中显示显著优势的同时,也常被数据的捕获、管理、分析等技术挑战所限制,尤其是海量图像的自动分析,如细胞分界及细胞表型识别分类等。

海分枝杆菌基因随机高表达文库的构建及抗结核药物研发应用

目的:通过构建与结核分枝杆菌同源性高且安全性好的海分枝杆菌的基因随机高表达文库,为研究新型抗结核药物奠定基础。方法:通过构建双cos黏粒,利用噬菌体包装的方法构建高质量的海分枝杆菌基因随机高表达文库,研究和发现抗结核药物新靶标。结果:成功构建海分枝杆菌基因随机高表达文库,并利用已知作用机制的抗结核药物D-环丝氨酸、环丙沙星对海分枝杆菌基因随机高表达文库进行验证,证明了本基因随机高表达文库可以用于寻找抗结核药物的作用靶标。结论:建立了一种能够用于抗结核药物靶标研究的海分枝杆菌基因随机高表达文库,使用临床用抗结核药物证明该文库可以用于新型结核药物研发。