BTK/JAK3双靶点抑制剂的设计合成和生物活性评价

以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性。设计并合成了12个目标化合物。所有目标化合物的结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证。体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine,BTK)和Janus激酶3(JAK3)具有较好的酶抑制活性,化合物I-3对Daudi细胞和BaF3-JAK3细胞显示中等的细胞增殖抑制活性。在体外抗炎活性评价中,化合物I-3能有效抑制炎症因子IL-6的产生。此外,在小鼠二甲苯致耳廓肿胀模型中,化合物I-3显示出优于阳性药依鲁替尼(ibrutinib)的抗炎活性。

使用他汀类药物对接受免疫靶点抑制剂治疗的高龄癌症患者的安全性研究

目的 探究使用他汀类药物对接受免疫靶点抑制剂(ICIs)治疗的高龄癌症患者安全性的影响。方法 选取2022年3月1日~2023年12月31日年龄≥70岁符合入组条件的高龄癌症患者60例,均接受ICIs(卡瑞利珠单抗)治疗,根据是否口服他汀类药物分为口服他汀类药物组(40例)和不口服他汀类药物组(20例)。一旦口服他汀类药物组患者的血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CKMB)、转氨酶、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、B型利钠肽前体(proBNP)升高≤2.5 ULN(正常值上限)时(共34例),即进一步随机分为停服他汀类药物(17例)及继续口服他汀类药物组(17例),评估主要终点和次要终点及疗效。结果 口服他汀类药物组患者与不口服他汀类患者客观缓解率(ORR)、中位无进展生存期(PFS)、1年总生存(OS)率差异均无统计学意义。口服他汀类药物组患者的中位PFS为9.3(1.5~16.2)个月,1年OS率为82%。不口服他汀类药物组中位PFS为9.0(0.7~18.6)个月,1年OS率为84.4%。不口服他汀类药物组和口服他汀类药物组的ORR分别为90.00%、90.00%。结论 高龄癌症患者接受ICIs治疗的同时,对中位PFS、ORR、1年OS率也无明显影响。

白藜芦醇衍生物作为新型LSD1/HDAC双靶点抑制剂的计算模拟研究

本研究选择前期设计出来的6个白藜芦醇衍生物LSD1抑制剂R1~R6,通过分子对接、分子动力学模拟、分子力学/广义玻恩表面积(MM/GBSA)等计算模拟方法探索了这些衍生物与HDAC8的相互作用模式以及结合自由能。以HDAC8的共晶配体CRA-A作为参考,结果显示,白藜芦醇衍生物R1~R6均能以双齿配位的形式与Zn^(2+)结合,与HDAC8有效结合。在分子动力学模拟的过程中,小分子的羟肟酸基团的两个氧原子始终与Zn^(2+)双齿配位,且6个白藜芦醇衍生物始终在HDAC8的疏水腔内。R1~R6与HDAC8的结合自由能计算结果表明,R1和R3与HDAC8的结合能力最强(分别为-200.00 kcal·mol^(-1)和-202.62 kcal·mol^(-1)),和其与LSD1的结合能力一致。其中,静电相互作用是主要的稳定因素。能量分解结果揭示ASP164、ASP253和HIS166是小分子与HDAC8结合过程中的关键氨基酸。

中药化学数据库中HIVRT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂的虚拟筛选

[目的]从天然产物中筛选人类免疫缺陷病毒(HIV)非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)和整合酶链转移抑制剂(INSTI)作用位点的双靶点抑制剂[RT(NNRTI)/IN]。[方法]运用分子模拟技术和计算机辅助药物设计(CADD)方法,构建HIV RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂分子相似性搜索模型、NNRTI和RT以及INSTI和IN对接模型,采用两种策略对中药化学数据库(TCMD)进行筛选。[结果]共命中与RT和IN对接得分均大于6的化合物35个,包括黄酮类、生物碱类、苷类、多酚类等,黄酮类化合物(15个)占到了42.86%。[结论]黄酮类化合物是开发潜在HIV RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂的主要来源,上述研究为天然产物来源的HIV双靶点药物发现提供了新线索。

新型HIV逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂的虚拟筛选

目的构建3-OH HEPT类针对HIV逆转录酶非核苷类抑制剂作用靶点和整合酶的双靶点抑制剂[RT(NNRTI)/IN]药效团模型,对中药化学数据库(TCMD)进行搜索,寻找潜在的新型HIV双靶点抑制剂。方法从已知的3-OH HEPT类HIVRT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂出发,构建药效团模型,基于药效团模型和Lipinski五规则对TCMD进行筛选,发现新的抗HIV双靶点抑制剂。结果构建的药效团模型包括6个药效特征基团,以符合6个药效特征基团中任意5个为条件,在测试集数据库中验证性搜索命中全部16个化合物,检出率达到了100%。利用所建的六点药效团模型和Lipinski五规则对TCMD筛选,得到符合条件的化合物229个,其中包含已知的抗HIV活性化合物。结论建立的药效团模型和筛选策略为后续研究打下了较好的基础。

免疫靶点抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗中的应用研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)是常见的肺癌。程序性死亡受体1(PD-1)及程序性死亡配体1(PD-L1)是常用的免疫靶点,PD-L1可通过与PD-1结合,上调穿过细胞表面的分子的负向调控信号,抑制T细胞活性或者诱导T细胞凋亡,促进肿瘤细胞增殖和转移。免疫靶点抑制剂(ICIs)包括PD-1及PD-L1抑制剂。ICIs可抑制PD-1、PDL1表达,恢复机体肿瘤抑制性、提高机体抗肿瘤活性,抑制NSCLC细胞增殖、促进细胞凋亡。NSCLC的组织学亚型可影响ICIs的治疗结果,抗PD-1/PD-L1抗体单药疗法已成为晚期NSCLC的标准治疗方法。PD-1/PD-L1抑制剂可与酪氨酸激酶抑制剂、化疗药物及放疗联合治疗NSCLC。ICIs可导致皮疹、结肠炎、肝炎,肺炎、皮疹和内分泌疾病(甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺炎、垂体功能减退及1型糖尿病)等一系列免疫相关不良事件。

多靶点抑制剂联合细胞毒药物治疗恶性胶质瘤的疗效研究

目的研究多靶点抑制剂凡德他尼联合卡莫司汀(BCNU)对C6鼠胶质瘤增殖及侵袭的影响。方法传代培养C6大鼠胶质瘤细胞,MTT比色法检测药物对细胞活性的影响,HE染色观察细胞形态的变化。原位注射法建立C6大鼠胶质瘤模型,6天后分为凡德他尼组、BCNU组、联合药物组(凡德他尼+BCNU)及空白组,隔天给药7次,两周后断头法处死大鼠取脑,计算肿瘤体积,做肿瘤组织切片;SP法标记肿瘤血管内皮细胞,检测移植瘤中微血管密度(MVD);检测与肿瘤侵袭性有关的MMP1蛋白表达;TUNEL法检测肿瘤细胞凋亡指数。结果联合药物组促进肿瘤细胞凋亡效果显著高于BCNU组(P<0.01)。与空白组比较,BCNU组移植瘤体积下降了34.0%(P<0.05),移植瘤中MMP1表达为(++),MVD无明显变化,细胞凋亡率为62.6%(P<0.05);联合药物组移植瘤体积下降了56.0%(P<0.05),移植瘤中MMP1表达阳性(+),MVD减少了53%(P<0.05),细胞凋亡率为82.0%(P<0.05)。结论联合用药不仅能明显抑制C6大鼠胶质瘤细胞移植瘤生长,还能降低与肿瘤侵袭能力有关的MMP1蛋白表达,这为临床上多靶点抑制剂与细胞毒药物联合治疗恶性胶质瘤提供了实验依据。

乙酰、丁酰胆碱酯酶双靶点抑制剂的设计、合成及活性评价

在课题组前期研究基础上,对乙酰、丁酰胆碱酯酶双靶点抑制剂进行了进一步的结构优化和构效关系研究,共设计合成了5个系列共21个化合物。利用Ellman法对所合成的化合物进行体外活性评价研究,分别考察了其对人源乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制作用,结果表明化合物5d(huAChE IC_(50)=0.09μmol/L,huBChE IC_(50)=0.12μmol/L)具有明显优于先导化合物的酶抑制作用和抑制均衡性。初步分子对接模型预测结果表明化合物5d分别与人乙酰、丁酰胆碱酯酶具有良好的结合能力。化合物5d具有进一步的研究价值,并为之后的乙酰、丁酰胆碱酯酶双靶点抑制剂研究奠定了基础。

基于组蛋白去乙酰化酶的双靶点抑制剂研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是肿瘤治疗中的重要靶标,目前已有多个HDAC抑制剂类药物被批准应用于临床。相对于单靶点药物,多靶点药物具有更好的药效和特异性,能够有效提高疗效、降低耐药性,在阿尔茨海默病、真菌病、肿瘤等疾病的治疗中具有较大开发前景。本文主要介绍抗阿尔茨海默病、抗真菌、抗肿瘤领域基于HDAC设计的双靶点抑制剂的研究进展,为该类药物的研发和应用提供参考。

HDAC多靶点抑制剂在癌症治疗中的研究进展

在抗癌药物的研发中,组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)是极具研究前景的靶标之一.到目前为止,有5种HDAC抑制剂已被批准用于癌症治疗,并有多种HDAC抑制剂也正处于临床试验阶段.现已证实,多靶点抑制剂在预防、治疗和增强协同效应方面较单一靶点药物具有更大优势.本文针对抗癌药物领域,主要对已报道的HDAC多靶点抑制剂的设计思路和生物活性进行了综述.

MDM2/MDMX双靶点抑制剂的研究进展

p53是一种重要的肿瘤抑制蛋白,在大约50%的肿瘤细胞中p53因发生变异丧失肿瘤抑制功能,而在另外50%带有野生型p53的肿瘤细胞中其功能被抑制。MDM2和MDMX是p53的主要抑制剂,阻断MDM2和MDMX与p53的相互作用可以恢复野生型p53的功能,促使肿瘤细胞凋亡,因此有可能是一种新的治疗肿瘤的方法。本文中对不同类型的MDM2/MDMX双靶点抑制剂的研究进展进行了总结,并对MDM2/MDMX双靶点抑制剂的研发前景和方向进行了展望。

基于Janus激酶和组蛋白去乙酰化酶的双靶点抑制剂研究进展

Janus激酶(JAK)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)已被证实是自身免疫性疾病和肿瘤等多种疾病治疗中的重要靶标,至今已有多种JAK和HDAC抑制剂获批上市。近年来,基于网络药理学开发的单分子多靶点抑制(如JAK/HDAC双靶点抑制剂)在提高疗效、降低毒副作用和克服耐药性等方面取得重要进展。本文综述了新型JAK/HDAC双靶点抑制剂及基于JAK/HDAC的三靶点抑制剂,以期为开发新型JAK/HDAC多靶点抑制剂提供借鉴和参考。

多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗标准治疗方案失败后晚期实体瘤患者的效果

目的研究多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(MTKIs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗对标准治疗方案失败的晚期实体瘤患者的临床疗效与安全性。方法选择2021年1月至2023年1月在我院住院的≥2个标准治疗方案失败后的晚期实体瘤患者,采用了MTKIs联合ICIs的治疗方案,回顾性研究该方案的疗效与安全性。结果共纳入21例患者,截至2023年3月1日,整体人群ORR为38%,DCR为67%,中位无进展生存期(mPFS)为10个月,中位生存期(mOS)为15个月。常见的不良反应为肺炎、口腔溃疡等。结论对于标准治疗失败的晚期实体瘤患者,MTKIs和ICIs联合治疗方法可能是一种治疗选择,但需要更大样本量的前瞻性研究证实其疗效及安全性,以及探索出最有可能从这种治疗方法中获益的人群。

天然产物来源的抗HIV-1多靶点抑制剂研究进展

在复杂疾病的治疗过程中,发现使用单靶点药物治疗越来越难得到预期的疗效。基于系统生物学和网络药理学的发展,对于复杂疾病的发病机制和病理过程的研究更加深入透彻,发现使用多靶点药物治疗复杂疾病能够克服单靶点药物的许多缺陷。多靶点药物包括多组分多靶点药物和单组分多靶点药物,而单组分多靶点药物较多组分多靶点药物更有优势。艾滋病的治疗是当今世界难题,先后采用单靶点药物和多组分多靶点联合用药(高效抗逆转录疗法)治疗艾滋病,但是由于病毒的高度变异性和药物严重的毒副作用制约了2种疗法的广泛应用,因此开发低毒、高效的单组分多靶点抗免疫缺陷病毒1型(HIV-1)药物成为治疗艾滋病的重要方向。抗HIV-1单组分多靶点药物主要通过合理药物设计合成或筛选得到,其中天然产物来源广泛,种类繁多,不乏抑制HIV-1的活性化合物,是发现抗HIV-1多靶点先导化合物的重要途径。对天然产物来源的具有多靶点抗HIV-1活性的化合物进行了综述。

化学合成的HIV-1逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂研究进展

近年来,单组分多靶点抗Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)药物的研发成为热点,已发现的多靶点抑制剂以针对HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase,RT)和整合酶(integrase,IN)的双靶点抑制剂居多,特别是作用于非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor,NNRTI)作用位点和IN活性位点的双靶点抑制剂[简写为:RT(NNRTI)/IN]种类繁多,现将对其中化学合成的HIV-1 RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂研究进展进行综述。

苯甲酰胺类EGFR/HDAC双靶点抑制剂的合成及抗肿瘤活性（英文）

本研究采用融合EGFR和HDAC抑制剂药效基团的策略,设计并合成了一系列新的含喹唑啉的苯甲酰胺类化合物。所有目标化合物(4a^4n)的结构均经1HNMR和HRMS确证。初步体外生物活性研究表明,N-(2-氨基苯基)-4-[(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]苯甲酰胺(4b)可有效抑制EGFR激酶和HDAC1,并且在两种浓度(10μmol/L和1.0μmol/L)下对A549和HCT-116细胞均显示出显著的抗增殖活性,其效力高于阳性对照药厄洛替尼、CI-994和西达本胺。本文还进行分子对接研究,将化合物4b定位于EGFR和HDAC1的活性位点,以推测其可能的结合模式。

新型吡啶苯磺酰胺联喹啉基异羟肟酸类PI3K/HDAC双靶点抑制剂的设计、合成和生物活性研究

多靶点药物已成为一种有广阔前景的药物,特别是对抗肿瘤药物的研发.基于候选药物GSK2126458和上市药物Vorinostat的结构特点,设计并合成了一系列新型的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)和组蛋白脱乙酰酶(HDACs)双重抑制剂.生物活性研究发现,化合物GYB-4对PI3Kα和HDAC1的IC50分别为1.0和4.2nmol/L;化合物GYB-5对PI3Kα和HDAC1的IC50分别为1.3和4.8nmol/L.对所有化合物在HCT116,PC3和A2780细胞株上进行了增殖抑制活性研究,相关的构效关系研究将为PI3K和HDAC双靶点抑制剂的进一步优化提供思路.

化学合成类HIV整合酶和核糖核酸酶H双靶点抑制剂的研究进展

尽管已有31种上市的单靶点抗HIV药物和高效抗逆转录病毒疗法用于AIDS的临床治疗,但寻找安全高效的新型抗HIV药物仍是全世界面临的一项严峻挑战。单组分多靶点药物具有降低耐药的可能性、简化给药剂量及提高患者服药顺从性等优点,现已成为抗HIV药物研发领域的热点。HIV整合酶(IN)和核糖核酸酶H (RNase H)均为病毒复制过程中的关键酶,是药物开发的重要靶标。近年来,通过合理药物设计和筛选途径,发现了多种结构类型的HIV IN和RNase H (IN/RNase H)双靶点抑制剂。本文主要对化学合成类HIV IN/RNase H双靶点抑制剂的研究进展进行介绍,以望对多靶点抗HIV药物的研发有所启示。

TNK-651和GS-9137融合型HIV-1RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂的分子作用机制研究

【目的】揭示6-苄基-1-[(苄氧基)甲基)]-5-异丙基尿嘧啶(6-benzyl-1-[(benzyloxy)methyl]-5-isopropyluracil,TNK-651)和埃替格韦(elvitegravir,GS-9137)融合型Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)逆转录酶(reverse transcriptase,RT)的非核苷类抑制剂(non-nucleoside RT inhibitors,NNRTIs)作用位点和整合酶(integrase,IN)活性位点的双靶点抑制剂RT(NNRTI)/IN与RT和IN的结合模式及分子作用机制。【方法】分别对选取的7个RT、11个IN复合物晶体结构中的底物分子进行相似性分析;综合运用自身对接和交叉对接方法分别从中优选出RT和IN的最佳受体结构模型;基于分子对接技术分别建立RT、IN与抑制剂的结合模型,据此阐明抑制剂的作用机制。【结果】对接结果显示,TNK-651和GS-9137融合型HIV-1 RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂结合于RT的NNRTIs结合位点,与其形成氢键作用、π-π堆积作用、阳离子-π作用、疏水相互作用;结合于IN的IN-DNA界面活性位点,与其形成氢键作用、π-π堆积作用、疏水相互作用、金属离子螯合作用。【结论】TNK-651和GS-9137融合型HIV-1 RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂通过与RT的Lys101和Tyr188形成关键的氢键作用和π-π堆积作用,与IN的Asp128、Asp185、Glu221及Mg^(2+)和高度疏水性亚结合口袋形成关键的金属离子螯合作用和强疏水相互作用,发挥抗RT和IN双重活性。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼临床评价

苹果酸舒尼替尼是一种选择性多受体酪氨酸激酶抑制剂,具有抗肿瘤生长和抗血管生成作用。多中心随机双盲安慰剂对照研究显示,转移性和(或)不能切除的胃肠道间质瘤(GIST)在伊马替尼治疗失败后改用舒尼替尼(一日50mg,服用4周,间隔2周,一个治疗周期共为6周),结果与安慰剂组相比,至疾病进展时间和中位无进展生存期均延长,约为安慰剂组的4倍以上。初步评价显示,舒尼替尼作为晚期肾细胞癌(RCC)一线治疗用药比干扰素α更有效。