鞘氨醇激酶1抑制剂的研究进展

鞘氨醇激酶1(SphK1)是调控细胞膜脂质微环境的重要蛋白,在神经酰胺,鞘氨醇和鞘氨醇-1-磷酸的动态平衡中发挥重要作用。SphK1的过度表达与肿瘤的发生,发展和迁移过程以及产生耐药性有着密切的联系。SphK1抑制剂可以诱导多种肿瘤细胞凋亡,并且可以逆转肿瘤耐药性,具有良好的药物开发前景。本文综述了SphK1的结构生物学以及SphK1抑制剂的结构类型和构效关系研究进展。

鞘氨醇激酶的相关抑制剂研究进展

鞘氨醇激酶(SphK)是脂质激酶,其作为癌症生物学中的重要限速酶受到了广泛的关注.它们通过产生鞘氨醇-1-磷酸(S1P)参与多种信号通路的调节,而S1P可介导细胞生长、分化、迁移和血管生成等多种生物学功能.目前鞘氨醇激酶抑制剂的研究是国内外研究的热点,并且随着鞘氨醇激酶1(SphK1)晶体结构的解析,更多高选择性、高活性的抑制剂被开发出来.本文综述了具有抗肿瘤作用的与鞘氨醇激酶通路相关的抑制剂的研究进展.

鞘氨醇激酶1对人骨肉瘤U2OS细胞增殖、凋亡的影响及机制

目的探讨鞘氨醇激酶1(Sph K1)对人骨肉瘤U2OS细胞增殖和凋亡的影响及机制。方法将体外培养的人骨肉瘤U2OS细胞随机分为四组,转染组、Vector组分别转染Sph K1 siRNA及对照siRNA,PF-543组在培养液中加入1μmol/L Sph K1特异性抑制剂PF-543,对照组常规培养。干预48 h时,采用Western blotting法检测Sph K1蛋白表达,明确siRNA转染可在蛋白水平抑制骨肉瘤U2OS细胞Sph K1高表达,且效果与其抑制剂PF-543相当。采用MTT法检测各组细胞存活率,采用TUNEL法和流式细胞术检测细胞凋亡率,采用Western blotting法检测增殖细胞核抗原(PCNA)、细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)、Bax、Bcl-2、Caspase-3及活化的Caspase-3(cleaved Caspase-3)蛋白表达。结果与对照组、Vector组比较,转染组、PF-543组细胞存活率均下降,细胞凋亡率均增加,PCNA、Cyclin D1、Bcl-2蛋白表达均减低,Bax、Caspase-3及cleaved Caspase-3蛋白表达均增加,组间比较P均<0.05。结论 Sph K1基因可促进骨肉瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡,调节凋亡及增殖相关因子表达可能是其作用机制。

鞘氨醇激酶在恶性肿瘤中的研究进展

在许多肿瘤的发生发展过程中,鞘磷脂的代谢产物神经酰胺(ceramide,Cer)、神经鞘氨醇(sphingosine,Sph)和1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)发挥着极为重要的作用,它们调节着细胞的增殖、存活和凋亡。在细胞内,这些代谢产物可以相互转化,鞘氨醇激酶(sphingosine kinase,SphK)则是维系Cer、Sph和S1P三者间代谢平衡的关键酶,具有调节Cer和S1P的双重功能。SphK在多种实体肿瘤中均有表达,其基因具有癌基因的特征,并且通过Sphk/S1P信号途径对肿瘤发挥着促进细胞生长,保护其免受凋亡,使肿瘤细胞产生放化疗耐受的作用。而Sphk抑制剂的应用实现了其活性的下调,阻滞了其在恶性肿瘤中的作用。因此,Sphk的靶向肿瘤治疗有可能实现对肿瘤更为有效的控制,具有良好的应用前景。

二甲基鞘氨醇抑制人RA-FLS增殖及IL-6和IL-8的分泌

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性炎性反应疾病,迄今病因及机制仍不清楚.成纤维样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes,FLS）具有类肿瘤细胞特性,在RA发病中备受关注.二甲基鞘氨醇（N,N-dimethyl-D-eryth-ro-sphingosine,DMS））是鞘氨醇激酶1（sphingosine kinase 1,SPHKl）的特异性抑制剂,能有效抑制SPHK1活性,参与RA的发病[1].本研究观察DMS对人RA-FLS增殖及分泌IL-6和IL-8的影响及其可能的机制.

SphK1抑制剂的合成研究进展

鞘氨醇激酶1(Sphingosine kinase 1, SphK1)是一种ATP依赖的脂质激酶,作为关键酶催化鞘氨醇(Sphingosine, Sp)向鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine 1-phosphate, S1P)转化. S1P是细胞内一种重要的信号分子,通过激活细胞内多种信号通路调控细胞的存活或死亡.细胞内SphK1的过度表达,会使胞内S1P水平升高,刺激细胞过度增殖,导致细胞恶性转化,诱发癌变.因此,SphK1可视为癌症治疗的靶标,设计合成靶向SphK1的抑制剂,是治疗癌症的有效方法.迄今为止,已有多种SphK1抑制剂被陆续报道.本文通过对相关合成工作进行归纳综述,期望为新型SphK1抑制剂的开发提供参考.

免疫抑制剂的研究新进展

目前临床上使用的免疫抑制剂存在多种不良反应,而鞘氨醇-1-磷酸(S1P)、淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶(Lck)、Janus激酶3(JAK3)和哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等新的免疫抑制作用靶点的出现为开发活性高、副作用小的新型免疫抑制剂提供了新途径。综述S1P受体激动剂以及Lck、JAK3和mTOR抑制剂等4类免疫抑制剂的最新研究进展,探讨其衍生物的构效关系。

SPHK2在炎症、纤维化及肿瘤中的作用研究

鞘氨醇激酶(sphingosine kinases,SPHK)是生物体内催化鞘氨醇转化为生物活性物质鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)的关键酶,S1P是一种多效性脂质信号分子,参与调节哺乳动物生理和病理的许多方面,包括炎症和纤维化、上皮和内皮屏障功能、癌症和转移等。鞘氨醇激酶在人体内主要有两种不同亚型(SPHK1和SPHK2),其中SPHK2生理功能更复杂,目前对SPHK2研究尚未透彻.

新型小分子免疫抑制剂研究进展

目前临床上应用的免疫抑制剂大多来源于微生物的次生代谢产物,如环孢素、他克莫司等,它们在器官移植和自身免疫系统疾病方面疗效显著,但其不良反应限制了其广泛应用。近年来研究发现了许多高活性、低不良反应的新型小分子免疫抑制剂。本文以新型小分子免疫抑制剂的作用靶点为分类依据,分别综述了鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体激动剂、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂、蛋白激酶C(PKC)抑制剂和Janus激酶3(JAK3)抑制剂等4类免疫抑制剂的作用机制、研究现状及不良反应等。