化合物的预测毒理学和数据库开掘

采用结构相似度计算的方法对ＲＴＥＣＳ库中的毒性化合物进行了系统的分析，结果表明毒性化合物数据库中存在毒性化合物的结构模式或结构特征．鉴于此，采取一个分步策略来开掘毒性数据库：通过相似度比较的结构模式提取和在此基础上的 ＱＳＡＲ（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）分析．结果表明这一分步策略是可行和有效的．可以预期毒性化合物数据库的开掘将是预测毒理学的一个新领域．

胚胎干细胞在预测毒理学中的应用前景

建立和完善既短期、经济,又能大通量筛检环境污染物对人类的毒性一直是预测毒理学中主要研究热点。胚胎干细胞具有自我更新和多向分化的特性,有望成为毒性安全性评价的体外替代实验模型。本文主要对预测毒理学现有方法的缺陷、胚胎干细胞的生物学特性和在预测毒理学中的应用研究进展进行综述。

基于有害结局路径的化学物质计算毒理学研究

计算毒理学利用分子致毒机制信息和数学模型预测化学物质对人体健康和环境的危害。有害结局路径(adverse outcome pathway,AOP)可将化学物质在个体水平的危害或有害结局(adverse outcome,AO)与其在分子水平上的启动事件(molecular initiating event,MIE)建立关联,为将表征分子致毒机制的体外生物测试数据应用到高通量的化学物质毒性预测中提供了可能。然而,目前缺乏基于有害结局路径的高通量预测化学物质毒性的研究。本研究基于AOP框架,联合ToxCast体外测试数据,选取101种典型环境化学物质进行毒性预测,并通过与PubChem内已报道的化学物质毒性比较,对预测结果进行评价。结果表明,基于AOP预测到101种化学物质共可潜在诱导58个AOs,覆盖了生殖毒性等在内的11个毒性类型。不同毒性类型的真阳性预测率(true positive rate,TPR)不同,其中致癌/遗传毒性、生殖毒性与消化系统毒性的TPR均超过了70%,而神经毒性与呼吸系统毒性的TPR均低于30%。不同毒性类型的TPR与AOP知识库中该毒性类型的AOP(P<0.02,r=0.685)、MIE(P<0.01,r=0.734)、体外生物测试的数量(P<0.01,r=0.752)和化学物质体外测试数量(P<0.01,r=0.293)呈显著正相关。综上,本研究的结果表明,增加高通量体外测试数据和丰富AOP知识库,将进一步提高对化学物质的潜在毒性预测的准确性,为未来化学物质的高通量筛查和风险评估提供支撑。

“大数据”预测分析与三丁基锡暴露有关疾病

通过毒理学"大数据",挖掘三丁基锡(TBT)潜在的生物影响信息,预测分析TBT暴露与人类相关疾病的关系.通过比较毒理组学数据库(CTD)搜集到488个和TBT具有相互作用的基因.基因相互作用网络图显示TP53拥有相关联基因最多,处于中心地位;其次是ESR1和FN1.CTD分析与TBT相关的疾病,发现前10类疾病分别是癌症、神经系统疾病、心血管疾病、泌尿生殖系统疾病(女)、消化系统疾病、代谢疾病、泌尿生殖系统疾病(男)、内分泌系统疾病、免疫系统疾病、呼吸道疾病.KEGG通路和DAVID基因功能注释分析,发现TBT不仅和代谢性疾病有较高的关联性,其相互作用基因在糖代谢途径上亦有较密集的基因功能注释.PASS的活性预测也发现TBT可能影响多种与糖代谢相关的酶生物活性.这提示TBT对糖代谢相关疾病的影响应引起人们的注意.

定量有害结局路径(qAOP)评估环境化学物质毒性的研究进展Ⅱ:类二噁英物质及AhR-qAOP

环境中不断检出具有二噁英结构并存在潜在生物毒性的新型污染物类二噁英物质(dioxin-like compounds,DLCs),识别并评估其生态与人体毒性对化学品风险防控具有重要意义。传统的化学品毒性测试方法已不能满足评估大批环境化学物质风险的需求,基于芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)的有害结局路径(adverse outcome pathway,AOP)为准确评估潜在DLCs的生态与健康风险提供了新的策略。为指导预测新型DLCs的毒性,需在定性AhR-AOP基础上发展定量AOP。本文综述了AhR-AOP的研究现状,并总结了“AhR激活-胚胎毒性”定量AOP的最新进展,包括定量模型的开发、相关体外测试技术、对新型DLCs和不同物种的危害评估的适用性等。最后探讨了AhR-qAOP发展过程中的问题与潜在解决方案,对其应用于DLCs生态危害与风险评价的前景进行了展望。

定量有害结局路径(qAOPs)评估环境化学物质毒性的研究进展Ⅰ:模型构建与应用案例

近年来,有害结局路径(adverse outcome pathway,AOP)框架逐渐发展成熟,将生物信息组织成一种可用于评估化学品对人体健康和生态环境生物毒性的新方法,其开发的目的是用于化学品的评估和监管工作,包括优先级评估和危害性预测,最终实现风险评估并服务于管理决策。尽管AOP框架取得了巨大进展,但将其有效应用于化学品监管需要对分子启动事件、关键事件和有害结局之间的关系进行定量描述,因此发展定量AOPs(quantitative AOPs,qAOPs)至关重要。本文首先概述了AOP框架的现状,包括AOP数据库(AOP Knowledge Base)、定性AOPs(qualitative AOPs)和qAOPs。其次主要介绍了qAOPs构建的基本框架与步骤、方法模型,现阶段已构建的qAOPs案例及其应用现状。最后论述了当前qAOPs发展中存在的问题与潜在解决方案,并展望了未来的发展趋势与潜在应用。

枸橼酸坦度螺酮中遗传毒性杂质的探索性研究

探索枸橼酸坦度螺酮中可能存在的遗传毒性杂质,保障用药安全。方法基于枸橼酸坦度螺酮合成工艺,结合遗传毒性杂质警示结构、计算机毒理学预测及Ames试验判断其杂质遗传毒性分类。结果1,4⁃二溴丁烷具有致突变性,为枸橼酸坦度螺酮中存在的2类遗传毒性杂质。结论1,4⁃二溴丁烷为枸橼酸坦度螺酮的2类遗传毒性杂质,应在药物中严格控制其残留量,以保障用药安全。

兰索拉唑相关杂质的遗传毒性研究

目的基于计算机模型和体外毒性试验研究兰索拉唑相关杂质的遗传毒性。方法通过对兰索拉唑已知杂质进行(定量)构-效关系[(Q)SAR]计算机毒理学预测及斑马鱼胚胎发育毒性比较,选择胚胎毒性最强的兰索拉唑氯化物(lansoprazole chloride)进行细菌回复突变试验;通过液质联用技术,使用ACE Excel 3AQ(2.1 mm×100 mm)C_(18)色谱柱,流动相体积分数0.1%甲酸(A)-甲醇(B),梯度洗脱,质谱采用电喷雾离子源(electrospray ionization,ESI),多反应监测(multiple reaction monitoring,MRM)正离子模式,对全国12个企业的原料药或制剂进行兰索拉唑氯化物分析。结果杂质兰索拉唑氯化物计算机预测结果阳性,在兰索拉唑相关杂质中斑马鱼胚胎毒性最强且细菌回复突变(Ames)试验结果阳性,在部分企业原料药及相关制剂中检出。结论本研究验证了兰索拉唑相关杂质中兰索拉唑氯化物具有遗传毒性,并采用液质联用技术在部分兰索拉唑原料药及制剂中有所检出,为兰索拉唑原料药及制剂的质量控制提供了实验依据。