2例Meckel-Gruber综合征胎儿遗传学分析

目的分析2例疑似Meckel-Gruber综合征(MKS)胎儿及其父母的临床资料,探讨其基因突变特点。方法2021年3月河南省人民医院进行遗传咨询的2次孕育疑似MKS胎儿的夫妇,收集胎儿母亲孕育史及孕期2个胎儿的超声声像资料,记录胎儿肾囊肿、颅脑结构异常、颜面部结构异常、羊水量等情况。采集父母外周血及2个胎儿皮肤组织,提取基因组DNA,采用染色体微阵列分析法检测100 kb以上的微重复/微缺失,与人类基因组结构变异数据库、DECIPHER等数据库进行比对;采用高通量测序法对胎儿2进行全外显子组测序,确定基因突变位点,采用PCR-Sanger测序法对胎儿1及其父母进行验证。应用生物信息学软件预测突变位点的致病性,并对突变位点的保守性进行分析。依据ACMG指南对突变位点进行分级。结果胎儿母亲孕4产0,2次孕育MKS胎儿,2次胎儿停止发育。胎儿1、2均有颅脑结构异常、双侧多囊肾的MKS典型特征,胎儿1伴颜面部结构异常、羊水过少。胎儿1、2及其父母均未检出100 kb以上的染色体微重复/微缺失。胎儿1、2均存在TMEM67基因(NM_153704)c.978+1G>A及c.1175C>G(p.Pro392Arg)杂合突变,其中c.978+1G>A均来源于胎儿父亲,为剪接位点突变,ACMG分级为致病;c.1175C>G均来源于胎儿母亲,为错义突变,ACMG分级为可能致病。Unipro UGENE软件分析结果显示TMEM67基因c.1175位点在6个物种中均高度保守,SIFT、Polyphen、Mutationtaster软件分析结果显示c.1175C>G突变有致病性。结论TMEM67基因(NM_153704)c.978+1G>A及c.1175C>G(p.Pro392Arg)复合杂合突变是该夫妇反复孕育MKS胎儿的遗传学病因。