小儿频繁复发型肾病综合征治疗探讨

小儿频繁复发型肾病综合征治疗探讨山西省儿童医院（０３００１３）王素梅郝文山西医学院蔡琪王必慧频繁复发型肾病综合征在小儿常见，治疗上比较困难，往往由于长期大剂量服用强的松导致机体免疫功能低下，合并感染，引起复发，最终引起肾功能衰竭而危及生命。为探讨高效...

频繁复发型肾病综合征32例治疗体会

肾病综合征复发是指经激素标准疗程治疗完全缓解中7日内连续3次以上尿蛋白定性≥＋＋或24小时〉50mg／kg；一年内复发3次以上或6个月内复发≥2次为频繁复发。频繁复发型肾病综合征（简称频复发肾综）属难治性痛病综合征，其治疗较为棘手。现将2001年9月～2002年12月在我院开始治疗随访至2006年12（治疗结束随访2～3年）32例频复发肾综患者进行回顾性总结，对其治疗方法及效果进行分析，现将体会报告如下.

非典型记忆B细胞在频繁复发肾病综合征患儿中的研究

目的观察频繁复发肾病综合征(FRNS)患儿外周血中非典型记忆B细胞的分布变化。方法选取2020年10月至2023年3月该院收治的原发性肾病综合征(PNS)患儿60例为研究对象,根据对糖皮质激素(GC)反应分为非频繁复发肾病综合征(NFRNS)组(25例)和FRNS组(35例)。另选取年龄、性别匹配的健康儿童20例为对照组。比较各组GC治疗前后非典型记忆B细胞的变化,并与各临床数据作相关性分析。结果GC治疗前,FRNS组和NFRNS组总B细胞(CD19^(+)CD20^(+))、总记忆B细胞(CD19^(+)CD20^(+)CD27^(+))、静息记忆B细胞(CD19^(+)CD20^(+)CD21^(+)CD27^(+))和非典型记忆B细胞(CD19^(+)CD20^(+)CD21-CD27-)比例均较对照组升高,且FRNS组较NFRNS组升高明显(P<0.05)。GC治疗后,FRNS组和NFRNS组总B细胞、总记忆B细胞、静息记忆B细胞、激活记忆B细胞(CD19^(+)CD20^(+)CD21-CD27^(+))和非典型记忆B细胞比例较同组治疗前降低(P<0.05);FRNS组非典型记忆B细胞比例较NFRNS组和对照组升高(P<0.05)。GC治疗前,FRNS组和NFRNS组24 h尿蛋白定量较对照组升高,免疫球蛋白G、白蛋白水平较对照组降低,且FRNS组24 h尿蛋白定量明显高于NFRNS组(P<0.05)。GC治疗前,FRNS组24 h尿蛋白定量与非典型记忆B细胞比例呈正相关(P<0.05)。结论FRNS患儿外周血存在非典型记忆B细胞异常分布;非典型记忆B细胞升高可作为FRNS患儿在GC治疗后复发的标志。

儿童激素敏感型肾病综合征频复发因素分析

目的探讨儿童激素敏感型肾病综合征(SSNS)频复发的早期相关因素,为临床对患儿的预后评估提供参考依据。方法选取2017年2月至2021年2月在潍坊医学院附属医院住院并初次确诊为原发性肾病综合征(PNS)73例患儿的临床资料进行回顾性研究。按照疾病复发情况将其分为频复发组30例,非频复发组43例;对患儿的基本信息及实验室指标进行组间对比,分析SSNS患儿频复发的相关因素。结果单因素分析显示,频复发组与非频复发组的疾病临床类型分布差异有统计学意义(χ^(2)=3.954,P<0.05);频复发组初次激素治疗尿蛋白转阴时间明显长于非频复发组,而缓解后初次复发时间明显短于非频复发组,差异均有统计学意义(t值分别为5.779、-6.822,P<0.05);频复发组的IgE明显高于非频复发组(Z=-2.148,P<0.05),而频复发组的CD4+T细胞水平、CD4^(+)/CD8^(+)、NK细胞水平均明显低于非频复发组,差异均有统计学意义(t值分别为-2.211、-2.776、-4.294,P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,初次激素治疗尿蛋白转阴时间为SSNS患儿频复发的危险因素(OR=9.067,95%CI:1.623~50.644,P<0.05),缓解后初次复发时间、CD4^(+)/CD8^(+)、NK细胞水平均为SSNS患儿频复发的保护因素(OR=0.180,95%CI:0.049~0.658,P<0.05;OR=0.000,95%CI:0.000~0.343,P<0.05;OR=0.116,95%CI:0.017~0.811,P<0.05)。受试者工作特征(ROC)曲线分析显示,SSNS患儿初次激素治疗尿蛋白转阴时间>11.5天、缓解后初次复发时间<5.5个月、CD4^(+)/CD8^(+)<1.115、NK细胞水平<9.465%均为SSNS患儿频复发的危险因素(P<0.05)。结论初次激素治疗尿蛋白转阴时间、缓解后初次复发时间、CD4^(+)/CD8^(+)、NK细胞水平均是SSNS患儿频复发的影响因素。

利妥昔单抗治疗儿童频繁复发型肾病综合征的远期观察

目的观察利妥昔单抗(RTX)治疗儿童频繁复发型肾病综合征(FRNS)的远期疗效和不良反应,探讨RTX在儿童FRNS中的可行性治疗方案。方法回顾性分析2011年2月至2017年12月南方医科大学南京临床医学院金陵医院儿科接受RTX治疗[375 mg/(m^2·次),2~3次]的FRNS患儿临床资料,随访12~36个月,观察患儿年龄、性别、复发次数、激素和免疫抑制剂的使用剂量、不良反应及实验室指标(如外周血CD20^+B淋巴细胞计数、24 h尿蛋白定量)。结果入选34例(男23例,女11例),RTX首次治疗中位年龄为6(2~12)岁。第1次治疗,完全缓解34例(100%,34/34例),12例(35%,12/34例)随访中复发,RTX治疗前复发次数为(2.94±1.08)次,治疗后复发次数为(0.27±0.45)次,二者比较差异有统计学意义(t=11.9,P<0.05)。第2次治疗,前6个月,3例因"感染"复发,余无不适;后6个月,23例中5例(21.7%,5/23例)复发1次,11例情况不明。2次治疗间隔时间<12个月者复发2例(12.5%,2/16例),间隔时间≥12个月者复发10例(55.5%,10/18例)。第3次治疗,间隔6~15个月,15例中1例(6.67%)复发,余病情稳定。另外,20例FRNS患儿经RTX首次治疗,治疗前6个月激素累积剂量[(2.50±0.87) g ]与治疗后6个月激素累积剂量[(1.30±0.97) g ]比较,差异有统计学意义(t=6.05,P=0.001),其中15例他克莫司治疗前(1.62±0.77) mg/24 h,治疗6~12个月后降至(0.62±0.96) mg/24 h,差异有统计学意义(t=6.80,P=0.000)。2例首次用药时出现胸闷、心悸、恶心、呕吐、头晕、头痛,3例出现轻微上呼吸道感染,1例肺部较严重感染。结论远期随访RTX治疗儿童FRNS是安全有效的。

频繁复发肾病综合征患儿PD-L1+B细胞比例及意义研究

目的探讨频繁复发肾病综合征(FRNS)患儿外周血程序性死亡蛋白配体1阳性(PD-L1^(+))B细胞比例及意义,进一步探究FRNS的可能发病机制。方法选取2021年4月至2022年2月该院68例初次发病的原发性肾病综合征(PNS)患儿,随访1年,根据复发的频次,分为FRNS组(31例)和非频繁复发组(NFRNS,37例)。另选取同期该院门诊28例体检健康儿童作为健康对照组。于研究组患儿糖皮质激素(GC)治疗前、治疗缓解后及健康对照组儿童体检时分别采取静脉血标本。采用流式细胞术检测各组儿童外周血CD19^(+)PD-L1^(+)B细胞比例、CD19^(+)CD24^(hi)CD27^(+)B细胞、CD19^(+)CD24^(hi)CD38^(hi)B细胞。结果GC治疗前,与健康对照组比较,FRNS组、NFRNS组患儿外周血PD-L1^(+)B细胞比例均明显升高(P<0.05),CD19^(+)CD24 hi CD27^(+)B细胞比例均明显降低(P<0.05),CD19^(+)CD24^(hi)CD38^(hi)B细胞比例差异无统计学意义(P>0.05);与NFRNS组比较,FRNS组PD-L1^(+)B细胞比例明显升高(P<0.05),CD19^(+)CD24 hi CD27^(+)B细胞比例明显降低(P<0.05)。GC治疗后,FRNS组较NFRNS组及健康对照组的PD-L1^(+)B细胞比例均明显升高(P<0.05)。与治疗前比较,治疗后FRNS组、NFRNS组患儿外周血PD-L1^(+)B细胞比例均明显下降(P<0.05),CD19^(+)CD24 hi CD27^(+)B细胞比例均明显升高(P<0.05)。FRNS组GC治疗前PD-L1^(+)B细胞比例与总B细胞计数(r=0.528,P=0.002)、IgM(r=0.371,P=0.040)呈正相关,与ALB(r=-0.461,P=0.009)呈负相关。结论FRNS患儿中存在PD-L1^(+)B细胞、CD19^(+)CD24 hi CD27^(+)B细胞比例异常,其可能参与PNS患儿的频繁复发过程。

真实世界中利妥昔单抗治疗儿童难治性肾病综合征的有效性与安全性的Meta分析

目的评价利妥昔单抗(RTX)在真实世界中治疗儿童难治性肾病综合征(RNS)的有效性和安全性。方法系统检索中国知网、万方、维普、PubMed、Embase、Web of Science、the Cochrane Library以及CINAHL数据库,筛选文献、评价质量并提取资料后,使用R 4.2.2和RStudio软件对提取的文献数据进行Meta分析。使用逐一剔除法进行敏感性分析来评估合并结果的稳健性。绘制漏斗图和Egger检验检测纳入文献是否存在发表偏倚。结果本研究共纳入26篇真实世界研究,涉及激素依赖型肾病综合征/频繁复发型肾病综合征(SDNS/FRNS)患儿996例,激素耐药型肾病综合征(SRNS)患儿205例。Meta分析结果表明,RTX治疗RNS的完全缓解(CR)率为46%(95%CI为37%~56%)、部分缓解(PR)率为22%(95%CI为14%~31%)、停药率为35%(95%CI为25%~44%)。亚组分析结果显示,RTX治疗SDNS/FRNS患儿的CR率为49%(95%CI为37%~62%)、PR率为25%(95%CI为0~50%)、停药率为41%(95%CI为29%~52%),治疗SRNS患儿的CR率为42%(95%CI为27%~56%)、PR率为22%(95%CI为12%~32%)、停药率为21%(95%CI为4%~38%)。使用RTX治疗SDNS/FRNS患儿1年及以内的复发率为39%(95%CI为21%~57%),2年及以上的复发率为18%(95%CI为18%~98%)。安全性方面,不良反应以轻微输液反应为主,发生率为13%(95%CI为8%~22%)。敏感性分析提示本研究结果稳健。轻微输液反应发生率存在发表偏倚。结论RTX治疗儿童RNS有效且安全。

B淋巴细胞表型在激素依赖及频繁复发肾病综合征患儿的临床意义

目的探讨激素依赖及频繁复发肾病综合征(SDNS/FRNS)患儿初始糖皮质激素(GC)治疗前后B淋巴细胞表型的动态变化及临床意义。方法选择50例SDNS/FRNS患儿为研究组,47例非频繁复发肾病综合征患儿为对照组,比较两组初始GC治疗前后外周血B淋巴细胞各表型的数量变化并与NK细胞绝对计数进行相关性分析。结果活动期:SDNS/FRNS组患儿总CD19^+B细胞、记忆B细胞和过渡型B细胞绝对数较对照组升高,NK细胞绝对数较对照组降低,差异均有统计学意义(P <0.05);初始B细胞及浆母细胞绝对数较对照组差异无统计学意义(P> 0.05)。缓解期:两组B淋巴细胞亚群、NK细胞绝对数的差异均无统计学意义(P> 0.05);两组总CD19^+B细胞、记忆B细胞和过渡型B细胞绝对数较活动期均下降,差异有统计学意义(P <0.05),但SDNS/FRNS组下降明显;初始B细胞、浆细胞绝对数较活动期差异无统计学意义(P> 0.05);两组NK细胞绝对数较活动期均上升,差异有统计学意义(P <0.05)。SDNS/FRNS组患儿疾病活动期NK细胞绝对数与CD19^+B细胞、过渡型B细胞、记忆B细胞绝对数均呈明显负相关(P <0.001);与初始B细胞、浆母细胞绝对数均无明显相关性(P> 0.05)。结论 SDNS/FRNS患儿存在B淋巴细胞表型分布异常,过渡型B细胞、记忆B细胞绝对数异常;SDNS/FRNS患儿可能存在记忆B细胞、过渡型B细胞清除障碍或者功能障碍,而NK细胞可能参与了这两种表型B细胞的清除。

IPNA临床实践建议:儿童激素敏感型肾病综合征的诊断和治疗

特发性肾病综合征是最常见的儿童肾小球疾病,其特征是大量蛋白尿、低蛋白血症和(或)伴有水肿,全球每年儿童患病率为(1.15~16.90)每10万例。约有85%~90%的患者在接受糖皮质激素治疗的4~6周内可达到蛋白尿完全缓解,表现为激素敏感型肾病综合征(SSNS)。约70%~80%的SSNS患者在随访期间至少复发1次,其中多达50%的患者出现频繁复发或依赖糖皮质激素以维持蛋白尿缓解。为延长复发间隔时间,激素治疗的用药剂量和用药时长始终是热点问题之一,且患者出现激素相关并发症的概率较高。临床已应用多种激素助减药物(免疫抑制药物),但在疾病治疗过程中这些药物的选择和用药时机存在明显差异。因此,需要国际循证临床实践建议(CPRs)来指导临床实践、减少实践差异。国际儿科肾脏病学会(IPNA)召集专家小组通过对12个临床相关PICO(研究对象、干预措施、对照、结果/结局)问题进行系统的文献回顾,制定了关于儿童SSNS诊断和治疗的建议和分级。对治疗转归提出了新的定义,有助于指导治疗改变,并为重要的研究问题提供了参考。

中药肾病合剂减少儿童单纯型肾病综合征复发的临床研究

目的 :观察中药肾病合剂对儿童单纯型肾病综合征复发的影响。方法 :以肾病合剂配合强的松治疗儿童单纯型肾病综合征 6 8例 (中西药组 ) ,并随机设立强的松组 33例 (西药组 ) ,进行对照研究。结果 :1年复发率中西药组为 14 3% ,对照组为 5 9 3% ,中西药组明显低于对照组 (P <0 0 1)。患儿治疗前血清皮质醇、IgG、IgA及CD3、CD4 、CD4 /CD8、红细胞C3b受体花环率均明显低于健康组 (P <0 0 1或P <0 0 5 ) ;中西药组患儿治疗 6个月后 ,上述指标均明显上升 ,与健康组比较差异无显著性。结论 :肾病合剂可减少肾病复发 ,其作用机制与其调整T细胞功能紊乱 ,改善体液免疫和红细胞免疫功能及促进肾上腺皮质功能恢复等多种途径有关。

霉酚酸酯在治疗激素依赖及频繁复发性肾病综合征的疗效观察

目的观察霉酚酸酯(MMF)治疗激素依赖(SD)及频繁复发(FR)性肾病综合征(NS)的疗效。方法对诊断为FR、SD的15例NS患儿进行回顾性调查,收集起病年龄、性别、病程、临床表现及辅助检查、临床类型、病理类型、激素用量、MMF用量及疗程及药物的副作用等。结果 15例NS患儿,FR 6例[男4例,女2例,平均年龄(4.6±2.7)岁],SD 9例[男5例,女4例,平均年龄(5.8±3.1)岁]。FR肾穿刺2例,SD肾穿刺1例,均为微小病变。FR组及SD组用药时的病程、随访时间、维持缓解时间、复发次数及激素用量差异均无统计学意义(均>0.05);其中用MMF后,SD组患儿复发次数、激素用量均明显少于用药前(均<0.05);FR组患儿复发次数少于用药前,但差异无统计学意义(>0.05),激素用量均明显少于用药前(<0.05)。应用MMF后仅2例出现轻微的胃肠道反应(如恶心及胃部不适),3例外周血白细胞轻度下降,减量后均消失。发生上呼吸道感染6次,经对症治疗后痊愈。结论 MMF治疗SD和FR性NS疗效可靠、安全性高,值得临床推广使用。

他克莫司与环磷酰胺治疗儿童激素依赖/频复发型肾病综合征的效果比较

目的:对比观察在儿童激素依赖/频复发型肾病综合征的治疗中应用他克莫司与环磷酰胺的临床效果。方法:择取60例激素依赖/频复发型肾病综合征患儿,以随机摸球法分为观察组与对照组,各30例。观察组予以他克莫司治疗,对照组予以环磷酰胺治疗。治疗后进行为期1年的随访,对比观察两组不良反应的发生情况,治疗前后两组患儿激素使用剂量、复发频率以及治疗后6个月、12个月时生化指标与肾功能指标的变化情况。结果:观察组的不良反应发生率为10.00%,显著低于对照组的36.67%,P<0.05。两组经过治疗后,患儿的激素使用剂量以及复发频率都明显降低,P<0.05;两组患儿的各项生化指标与肾功能指标较治疗前有显著改善,P<0.05。结论:在儿童激素依赖/频复发型肾病综合征的治疗中应用他克莫司与环磷酰胺的临床效果具有相似性,但他克莫司的安全性更高。

泼尼松“拖尾疗法”治疗频繁复发性肾病综合征疗效与病理的关系

目的 探讨泼尼松“拖尾疗法”治疗频繁复发的原发性肾病综合征的疗效及其与组织病理学变化的关系。方法 对 5 6例行肾穿刺且随访到位的患者在行“拖尾疗法”的同时 ,按其是否接受环磷酰胺冲击治疗 (CTX-PT)分组 ,分别观察其疗效与组织病理学变化的关系。结果 病理表现为单纯微小病变、轻微病变或系膜增生性肾炎的 30例频繁复发原发性肾病综合征者应用拖尾疗法的同时按是否联用 CTX- PT分组观察疗效 ,两组均未再发 ,无统计学意义。伴肾小管间质损害的 2 6例中 ,联用 CTX- PT 1 2例 ,复发 2例 ;未联用 CTX- PT 1 4例 ,复发 8例 ;两组有显著性差异 (P<0 .0 5 )。结论 “拖尾疗法”可降低原发性肾病综合征复发的频率 ,伴有肾小管间质损害者联用 CTX- PT复发频率明显低于单纯接受“拖尾疗法”

两种方案治疗成人激素敏感型肾病综合征复发情况观察

为比较不同疗程激素治疗肾病综合征的复发情况，我们观察了59例成人激素敏感型原发性肾病综合征(PNS)患者，发现标准激素疗法能显著降低其复发。

卡介苗多糖核酸预防激素敏感型肾病综合征复发的临床观察

目的 探讨卡介苗多糖核酸(BCG-PSN)在激素敏感型肾病综合征(SRNS)治疗中的抗复发作用。方法 48例肾病综合征(NS)患儿随机分为观察组和对照组各24例,均采用标准强的松长程疗法,观察组加用BCG-PSN肌肉注射,0.5～1mg/次,每周3次,共12周。观察两组疗效差异。结果 观察组和对照组治疗后首次尿蛋白转阴平均天数、疗程中和疗程结束1年内复发的平均次数分别为14.92±3.50d和21.50±9.10d,0.42±0.65次和1.92±1.47次,0.67±0.87次和3.25±2.64次,P均<0.005或<0.01;观察组与对照组的频复发例数、不频复发例数和无复发例数分别是1、7、16例和5、14、5例,P分别>0.05、<0.05和<0.05。结论BCG-PSN治疗SRNS的抗复发疗效显著。其机制认为与BCG-PSN能改善患儿的Th1/Th2失衡和减少感染作用有关。

左旋咪唑对频复发型成人肾病综合征58例免疫功能的影响

目的：观察左旋咪唑对频复发型成人肾病综合征免疫功能的影响。方法：将本院2013年1月~2014年1月起收治频复发型成人肾病综合征患者中出现免疫功能下降者58例。按入组先后顺序,单双数随机分配至治疗组（单数,加用左旋咪唑）和对照组（双数,不加用左旋咪唑）,观察期1年,分别记录两组免疫学指标（CD4^＋、CD8^＋及CD4^＋/CD8^＋）及疾病缓解、复发等情况。结果：结果：（1）在两个观察点,治疗组患者各免疫指标均较治疗前好转（P〈0.05）,而对照组患者治疗前后免疫学指标变化差异无统计学意义（P〉0.05）。6个月时,治疗组CD4^＋比例及CD4^＋/CD8^＋比值较对照组升高,差异具有统计学意义（P〈0.05）,而CD＋8指标变化差异无统计学意义（P〉0.05）。12个月,治疗组各免疫指标均较对照组好转,差异具有统计学意义（P〈0.05）。（2）经治疗后,两组患者尿蛋白定量均较入组时减少（P〈0.05）,且治疗组减少程度较对照组大。（3）两组患者缓解率均差异无统计学意义（P〉0.05）,但治疗组完全缓解者多于对照组,两者差异具有统计学意义（P〈0.05）。（4）在两个观察点治疗组复发率均低于对照组,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论：在出现免疫功能下降的频复发型成人肾病综合征成人患者中,加用左旋咪唑可调节患者免疫功能,有助于提高患者完全缓解率及减少复发率等作用。

外周血B淋巴细胞Notch在频繁复发/激素依赖肾病综合征患儿的作用研究

目的探讨初发频繁复发/激素依赖肾病综合征(frequent relapse nephrotic syndrome/steroid-dependent nephrotic syndrome,FRNS/SDNS)患儿初次糖皮质激素(glucocorticoid,GC)治疗前后外周血B淋巴细胞Notch1、Notch2的表达及临床意义。方法将入组患儿分为FRNS/SDNS组和非频复发肾病综合征(non-frequent relapses nephrotic syndrome,NFRNS)组,流式细胞术检测各组患儿外周血B淋巴细胞Notch1和Notch2的表达率,ELISA法检测血清中Notch1、Notch2、sCD23的表达量,并做相关性分析。结果GC治疗前,FRNS/SDNS组、NFRNS组Notch1、B淋巴细胞绝对计数、sCD23、尿蛋白定量(urine protein quantification,UCFP)较健康对照组显著升高,IgG显著降低,且FRNS/SDNS组较NFRNS组升高明显,差异有统计学意义(P<0.05);GC治疗后,FRNS/SDNS组、NFRNS组Notch1、sCD23仍高于健康对照组,且FRNS/SDNS组仍高于NFRNS组,差异有统计学意义(P<0.05);FRNS/SDNS组和NFRNS组Notch1、B淋巴细胞绝对计数、sCD23、UCFP较同组治疗前下降,IgG较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.05)。FRNS/SDNS组治疗前Notch1与B淋巴细胞绝对计数、sCD23呈正相关(r=0.756、0.421,P<0.05),与IgG呈负相关(r=-0.537,P=0.001)。结论FRNS/SDNS患儿存在B淋巴细胞的异常活化及扩增,B淋巴细胞Notch1表达上调提示Notch1参与了PNS的发生、发展;B淋巴细胞Notch1高表达可能是疾病复发的指标之一。