食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物的研究进展

随着现代社会生活节奏的加快,失眠的患病率逐渐增加,长期失眠会严重影响个人的工作和生活。目前临床常用的改善失眠症状的药物主要为镇静催眠药。作为新一代抗失眠药物,食欲素受体拮抗剂可以增加睡眠各阶段的持续时间、减弱觉醒信号从而抑制清醒状态而非诱导镇静,从而可以有效避免传统镇静催眠药物的一些缺点。本研究对食欲素受体拮抗剂中3个明星药物suvorexant、lemborexant、daridorexant的有效性和安全性进展进行综述,以期为治疗失眠提供参考。

鱼类下丘脑增食欲素(Orexin)研究进展

鱼体内的物质、能量代谢既与摄入食物、环境因素及运动强度有关,也与内分泌调控因子的参与密切相关。Orexin是新近发现的一种能够调节机体摄食和能量代谢的下丘脑神经多肽物质。目前在人类和其他哺乳动物上的研究越来越多,而在海洋鱼类上的研究则比较少见。本文首先综述了鱼类Orexin的基因、结构、组织分布与生理功能等方面的最新研究成果,初步阐明了Orexin在鱼类摄食、营养、生活节律等生理学基础领域中的作用,可为今后鱼类养殖领域开展该项目的应用性研究奠定基础。

食欲素(Orexin)的研究进展

下丘脑是调节饮食及能量平衡的中枢。最近,在大鼠下丘脑腹外侧(LH)发现了两种与食欲有关且来源于同一前体的神经肽—增食因子A和B(orexinA and orexinB),它们可激活两种密切相关且与G蛋白偶联的细胞表面受体(O X1R2O X2R)。含orexin的神经元细胞在下丘脑腹外侧呈对称的不连贯分布。给大鼠i.c.v.orexin,可显著提高其进食量;禁食大鼠orexin前体m R-N A的水平显著升高,提示orexin在饮食反馈调节中具有重要作用。本文主要对orexin和O X R的基因结构、氨基酸序列、组织分布状况、orexin的生理活性及作用机理做一综述,并对其临床应用前景作了展望。

食欲素(Orexin)及其受体(OXR)的特点及功能

下丘脑是调节饮食及能量平衡的中枢。近几年,在下丘脑发现了可促进食欲且来源于同一前体的两种新神经肽:食欲素A和B,它们可激活两种密切相关且与G蛋白偶联的细胞表面受体(OX1R,OX2R)。含Orexin的神经细胞在下丘脑腹外侧呈对称的不连贯分布。给大鼠侧脑室灌注Orexin,可显著提高其进食量;禁食大鼠Orexin前体mRNA的水平显著升高,提示Orexin在饮食反馈调节中具有重要作用。食欲素与其它影响进食的神经肽之间存在错综复杂的关系。它在增加摄食、饮水、调节睡眠觉醒周期、生殖、体温、血压和感觉等方面有广泛作用。下面综述了食欲素的基因及蛋白质结构、组织分布和功能,介绍了食欲素受体,探讨了Orexin的作用机理,并对其临床应用前景做了展望。

食欲素(Orexin)及其受体(OXR)的特点及功能

下丘脑是调节饮食及能量平衡的中枢。近几年,在下丘脑发现了可促进食欲且来源于同一前体的两种新神经肽:食欲素A和B(orexinAandB),它们可激活两种密切相关且与G蛋白偶联的细胞表面受体(OX1R,OX2R)。含食欲素的神经细胞在下丘脑腹外侧呈对称的不连贯分布。给大鼠侧脑室灌注食欲素,可显著提高其进食量;禁食大鼠食欲素前体mRNA的水平显著升高,提示食欲素在饮食反馈调节中具有重要作用。食欲素与其他影响进食的神经肽之间存在错综复杂的关系。研究显示它在增加摄食、饮水、调节睡眠觉醒周期、生殖、体温、血压和感觉等方面有广泛作用。本文综述了食欲素的基因及蛋白质结构、组织分布和功能,介绍了食欲素受体,探讨了食欲素的作用机理,并对其临床应用前景做了展望。

食欲素治疗抑郁失眠共病的研究进展

抑郁是以心情低落为主要特征的一种常见精神疾病,在临床实际接触中抑郁患者往往伴有失眠症状,尤其是在经历过新冠肺炎疫情大流行后,生活和工作的双重压力下失眠及抑郁更是当下常见的精神障碍类疾病,往往是两种症候并存。以往的治疗中抗抑郁、抗失眠药物联合使用可以达到治疗抑郁失眠的作用,但副作用大,使用限制多,故研究两者共同靶点,寻找抑郁失眠共病新治疗方法是当下急需的。本文围绕食欲素及其受体信号通路、脑区分布等方面探析,综合论述食欲素与失眠、抑郁共病之间的联系及可能涉及的作用靶点、机制通路,思考从食欲素治疗抑郁失眠共病的可能性,以期为食欲素的开发与应用提供参考,更好地解决抑郁失眠共病问题。

加味半夏秫米汤对失眠模型大鼠下丘脑食欲素及其受体的调控作用

【目的】观察加味半夏秫米汤对对氯苯丙氨酸(PCPA)诱导的失眠模型大鼠的治疗作用及机制。【方法】将48只雄性SD大鼠随机分成6组,即正常组,模型组,中药低、中、高剂量组和地西泮组,每组8只。造模前连续7 d,中药低、中、高剂量组大鼠分别给予加味半夏秫米汤进行预防性治疗。除正常组外,其余各组大鼠均构建PCPA诱导失眠模型。第1天造模后,各组继续对应给药,连续7 d。监测体质量,进行旷场试验行为学检测,采用酶联免疫吸附分析(ELISA)检测血清中食欲素A(OXA)和食欲素B(OXB)含量,免疫组织化学法检测下丘脑食欲素受体1(OX1R)的表达,苏木素-伊红(HE)染色法观察大鼠下丘脑的病理变化。【结果】(1)造模前各组大鼠体质量增长趋势平稳,组间无明显差异;造模后除正常组外,其余各组大鼠体质量增长速度减缓甚至下降;给予加味半夏秫米汤14 d后,与模型组比较,中药中剂量组大鼠体质量上升显著(P<0.01)。(2)与正常组比较,模型组大鼠在旷场中活动总距离、中央区域的活动距离及进入中央区域的次数增加(P<0.01),血清OXA和OXB含量显著升高(P<0.01),下丘脑OX1R的表达显著升高(P<0.01),HE染色显示下丘脑胶质细胞轻度增生;与模型组比较,中药中剂量组和地西泮组大鼠在旷场中活动总距离、中央区域的活动距离及进入中央区域的次数减少(P<0.01),血清OXA和OXB含量显著降低(P<0.01),下丘脑OX1R的表达显著降低(P<0.01),HE染色显示大量神经元周围间隙增大,局部胶质细胞轻度增生。【结论】加味半夏秫米汤可通过下调血清中OXA和OXB的含量及下丘脑中OX1R的表达来改善大鼠失眠,减轻大鼠焦虑状态。

食欲素A对女童中枢性性早熟的影响

目的探究食欲素A(Orexin-A)对女童中枢性性早熟的影响。方法选取2021年1月1日至2022年12月31日以来某妇幼保健院收治的特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)女童30例为ICPP组,单纯性乳房发育女童30例为单纯性乳房早发育(premature thelarche,PT)组,健康女童30例为对照组。收集患儿资料。对ICPP组患儿进行治疗并随访,检测患儿治疗前后血清Orexin-A水平。评价Orexin-A在ICCP诊断中的价值。结果ICPP组一般资料中身高、体重、骨龄、骨龄与年龄比值和阴毛发育评分,均高于PT组和对照组(P<0.05);3组患儿的血清学指标中,ICPP组的Orexin-A低于其他两组,E 2、LH、FSH、PRL显著高于PT组和对照组(P<0.05)。盆腔B超资料中,ICPP组的子宫容积、内膜厚度、卵巢容积、最大卵泡直径显著高于其他两组(P<0.05)。多因素分析显示,BMI、Orexin-A、子宫容积是女童ICPP的独立影响因素(P<0.05)。Orexin-A诊断ICPP的AUC为0.913,灵敏度为0.800,特异度为0.933。结论ICPP女童的身体和第二性征提前发育,E 2、LH、FSH和PRL激素水平上升,血清Orexin-A水平下降,卵巢和子宫发育提前,同时Orexin-A在诊断ICPP方面有良好的参考价值,具有较高的灵敏度和特异度,可以为性早熟筛查提供帮助。

食欲素受体激动剂研究进展

食欲素是下丘脑分泌的兴奋性神经肽,具有广泛的生理作用,包括调节摄食和能量平衡、调节睡眠-觉醒状态、调节成瘾性、调节焦虑及抑郁等。目前关于食欲素受体拮抗剂在治疗失眠方面的研究报道较多,并制作成药物上市。相比于食欲素受体拮抗剂的研究来说,食欲素受体激动剂的研究相对较少,但其发展前景不容忽视,本文综述了从食欲素发现以来有关食欲素受体激动剂的研究,发现其在治疗发作性睡病、逆转药物性呼吸抑制、促进肿瘤细胞凋亡等方面的潜在作用。通过综述近年来的研究成果以及对目前存在问题的讨论以期为开发新药提供理论依据和研究思路。

基于临床试验评价新型双重食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物daridorexant的有效性及安全性

双重食欲素受体拮抗剂(DORAs)是一类新型抗失眠药物,可通过抑制过度的促觉醒信号、抵消失眠患者的脑过度活跃状态,帮助患者改善失眠症状。Daridorexant是一种新型DORAs,已在多国获批用于治疗成人失眠,其较好地弥补了传统镇静催眠药物及类似机制抗失眠药物未满足的临床需求,如降低了跌倒、次日残留效应等不良反应的发生,且在日间功能恢复、老年群体用药及长期应用依从性等方面具有优越性。本文基于已完成的Ⅰ~Ⅲ期临床研究,对daridorexant的有效性和安全性进行综述,以期为进一步研发和临床应用提供参考依据。

达利雷生:一种新型双重食欲素受体拮抗剂治疗成人失眠的临床优势

达利雷生(Daridorexant)是一种新型双重食欲素受体拮抗剂(DORA),用于治疗成人慢性失眠障碍。与传统的苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类助眠药相比,该药展现出一系列独特的临床优势,可显著改善入睡潜伏期,延长睡眠总时长,减轻夜间苏醒,并维持正常睡眠波段结构,且安全性高,药物依赖和滥用风险低,不会引起反弹性失眠,亦可明显改善日间功能,包括提高警觉性、注意力和记忆力。欧盟已批准达利雷生用于治疗成人慢性失眠,这是首个同时被批准具有改善日间功能的DORA药物;美国FDA也已批准其用于治疗成人失眠。本文基于达利雷生的非临床和临床研究数据,全面回顾其独特的药理作用及作为新型失眠治疗药物的临床优势,为其在失眠治疗领域的应用提供参考。

食欲素A影响缺血性脑卒中的作用机制研究进展

近年来,脑内神经递质对缺血性脑卒中的作用机制成为研究热点。其中血清食欲素A是一种产生于下丘脑的神经保护性多肽,其发现初期被认为与食物摄取、代谢相关。然而,随着对血清食欲素A认识的增加及研究的深入,研究者们逐渐发现其还参与神经内分泌代谢、能量平衡、睡眠-觉醒周期、心血管系统的调节等生理病理过程,且已证实其对缺血性脑卒中具有神经保护作用。这一发现说明血清食欲素A对缺血性脑卒中的诊治具有潜在价值,未来对食欲素A在缺血性脑卒中中的作用进行深入探讨,可为缺血性脑卒中的治疗和预防提供新的方向和策略。

双重食欲素受体拮抗剂应用研究进展

失眠是临床发病率较高的一类疾病,传统失眠治疗药物存在耐受性差、成瘾性高等问题。近年临床在调节睡眠和觉醒方面研发出了新型失眠治疗药物—双重食欲素受体拮抗剂。双重食欲素受体拮抗剂的有效性和安全性不同于传统促睡眠药物,本文就全球范围内已上市的3种双重食欲素受体拮抗剂的有效性和安全性进行了综述,以期为临床合理用药提供参考。

食欲素受体拮抗剂药物及其专利研究

本文对全球范围内已获批上市与正在研发中的食欲素受体拮抗剂进行了梳理,对3个重点药物苏沃雷生、莱博雷生、达立克生的研发进展以及其涉及在多个不同技术主题如化合物、药物组合物、新用途等方面已公开的专利进行研究和分析,以期为国内外医药企业在进行立项与开发食欲素受体拮抗剂药物,提供有效的产品信息和专利参考。

帕金森病患者血清促食欲素A、胱抑素C水平与睡眠障碍的相关性

目的:探讨帕金森病(PD)患者血清促食欲素A(orexin-A)、胱抑素C(CysC)水平与睡眠障碍的相关性。方法:选取2022年7月—2023年12月安徽医科大学附属宿州医院收治的原发性PD患者94例为PD组,依据PD睡眠量表(PDSS)评分,将PD组患者分为睡眠障碍组(n=50)和无睡眠障碍组(n=44);选取同时期的健康者为对照组(n=74)。比较各组血清orexin-A、CysC水平,并分析血清orexin-A、CysC水平与睡眠障碍的相关性。结果:PD组血清orexin-A水平低于健康对照组,血清CysC水平高于健康对照组,差异有统计学意义(P<0.05);睡眠障碍组血清orexin-A、CysC水平均高于无睡眠障碍组,差异有统计学意义(P<0.05)。PD患者血清orexin-A、CysC水平与PDSS评分呈弱负相关(r=−0.381、−0.280,P<0.05)。血清orexin-A、CysC水平及联合预测PD伴睡眠障碍的曲线下面积分别为0.663[95%CI(0.552,0.775)]、0.769[95%CI:(0.673,0.866)]、0.832[95%CI(0.749,0.916)]。结论:PD患者血清orexin-A水平较低,CysC水平较高,orexin-A、CysC水平与PD患者的睡眠质量呈负相关,血清orexin-A、Cysc水平及二者联合对于预测PD患者发生睡眠障碍具有一定的价值。

路静/陈作兵/胡少华研究成果揭示促食欲素调控抑郁症认知功能障碍新机制

2024年8月9日,浙江大学医学院附属第一医院路静/陈作兵/胡少华在《先进科学》(Advanced Science)上发表了题为“Hypocretin-1/hypocretin receptor 1 regulates neuroplasticity and cognitive function through hippocampal lactate homeostasis in a depressed model”的研究论文(DOI:10.1002/advs.202405354),揭示促食欲素系统调控抑郁症认知功能障碍的新机制。

肥胖儿童血中瘦素、食欲素及胰岛素水平分析

目的：探讨儿童肥胖发生中食欲素（Orexins）、瘦素（Leptin）及胰岛素（Insulin）浓度水平变化及相互作用关系.方法：以12～14岁的肥胖和正常对照儿童为研究对象,以放射免疫法测定血中的食欲素,瘦素,胰岛素,C-肽（C-peptide）浓度.对肥胖和正常儿童血中食欲素,瘦素及胰岛素浓度水平及相互关系进行对比分析.结果：肥胖儿童血中食欲素A浓度（男3.23±1.86;女3.38±1.80）pg/ml显著低于对照组浓度（男4.52±1.52;女4.71±1.53）pg/mlP＜0.05;肥胖儿童血中瘦素（男26.00±14.66;女33.59±14.63）ng/ml、胰岛素浓度（男36.05±15.65;女36.38±15.23）mIU/l显著高于对照组浓度瘦素（男6.65±4.49;女10.48±5.52）ng/ml、胰岛素浓度（男20.15±14.66;女22.04±11.79）mIU/l P＜0.01;男女儿童两组瘦素与胰岛素,C-肽呈正相关关系,与食欲素A之间无相关关系,但在肥胖组瘦素与食欲素B呈正相关.结论：肥胖儿童相对于正常儿童血中瘦素和胰岛素含量明显升高,食欲素A含量明显降低,瘦素、食欲素、胰岛素之间存在着相互影响关系.

食欲素与原发性失眠患者记忆功能的相关性

目的探讨食欲素(orexin)-A对原发性失眠(primary insomnia,PI)患者记忆功能的影响。方法收集112例PI患者和69名睡眠健康的对照者,采用匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)和埃普沃思嗜睡量表(Epworth sleepiness scale,ESS)评估睡眠质量,蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment scale,Mo CA)和事件相关电位P300评估记忆功能,并检测空腹静脉血中orexin-A水平。结果 PI组PSQI总分高于对照组(P<0.001),而ESS评分无统计学差异(P>0.05)。PI组Mo CA中瞬时记忆与延迟记忆得分低于对照组(均P<0.001)。两组P300比较,PI组较对照组潜伏期延长、波幅降低、错误数较高,差异有统计学意义(均P<0.001)。PI组血清中orexin-A水平高于对照组([152.4±20.2)pg/m L vs(.70.2±8.1)pg/m L],差异有统计学意义(P<0.001)。原发性失眠患者血清orexin-A浓度与患者的瞬时记忆(r=-0.893,P<0.001)、延时记忆(r=-0.740,P<0.001)评分呈负相关。结论 Orexin-A水平的升高参与原发性失眠的形成,可能与原发性失眠患者记忆功能减退有关。

缺氧缺血性脑病新生儿食欲素、瘦素水平及意义

目的探讨缺氧缺血性脑病(HIE)对新生儿血清食欲素水平的影响,及食欲素与瘦素之间的相关性。方法HIE新生儿61例,轻度HIE 30例、中度HIE 20例、重度HIE 11例,正常对照新生儿31例,采用放射免疫分析法(RIA)测定新生儿生后24、72 h的血清食欲素、瘦素水平,并分析食欲素与瘦素之间的相关性。结果轻、中、重度HIE新生儿以及正常对照新生儿,生后24、72 h的血清食欲素水平差异有统计学意义(F=3.746、3.262,P均<0.05),轻、中、重度HIE新生儿生后24、72 h的食欲素水平均高于正常对照组,且随HIE程度加重逐渐升高。轻、中、重度HIE新生儿以及正常对照新生儿,生后24、72 h的血清瘦素水平的差异均有统计学意义(F=3.534、2.821,P均<0.05),轻、中、重度HIE新生儿生后24、72 h的瘦素水平均低于正常对照组,且随HIE程度加重逐渐性降低。HIE新生儿的血清食欲素水平与瘦素水平于24、72 h均呈负相关(r=-0.293、-0.301,P均<0.05)。结论 HIE新生儿食欲素、瘦素水平与HIE的临床进展相关。

营养性肥胖大鼠的脂代谢紊乱与下丘脑中增食欲素A的表达分析

目的:研究营养性肥胖大鼠下丘脑中增食欲素(orexin A)表达与脂代谢紊乱的规律。方法:高脂饮食诱导并评估营养性肥胖大鼠动物模型;采用化学发光免疫分析法和生化酶法测定大鼠血清胰岛素(Ins)、甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC);应用实时定量PCR检测下丘脑组织中orexin A mRNA的表达规律。结果:大鼠高脂膳食饲养8周后,营养性肥胖大鼠的体重、体脂含量和Lee′s指数均高于对照组,血清Ins增加约50%,TG和TC分别增加约94%和43%(P<0.05);营养性肥胖大鼠下丘脑中orexin A的mRNA表达减少约57%(P<0.05),且orexin A的表达量与Lee′s指数、Ins、TG、TC呈显著负相关,相关系数分别为r=-0.798(P<0.05)、r=-0.868(P<0.05)、r=-0.981(P<0.05)和r=-0.815(P<0.05)。结论:在大鼠高脂膳食诱导的营养性肥胖过程中,下丘脑orexin A的低表达和脂代谢紊乱均与营养性肥胖的发生密切相关。