衍生气相色谱法测定马来酸阿法替尼中水合肼

目的:建立衍生气相色谱法检测马来酸阿法替尼中的水合肼。方法:采用丙酮-冰醋酸衍生,利用DB-225毛细管柱(0.25 mm×30 m×0.25μm)分离,氢火焰离子化(FID)检测器。结果:方法在1.258~50.34μg·mL^(-1)具有良好的线性(r>0.999),检测限为0.001%,回收率91.7%~107.2%。结论:该方法检测成本低廉,方法简便,结果可靠,重现性好,可用于马来酸阿法替尼中水合肼衍生检测分析。

顶空气相色谱法同时测定马来酸阿法替尼中6种残留溶剂

目的:建立了顶空气相色谱法同时测定马来酸阿法替尼中乙醇、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基环己烷、甲基叔丁基醚6种残留溶剂的残留量,并使用该方法测定本品7批样品中的残留溶剂。方法:用6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱;起始柱温设置为40℃,保持8分钟,以10℃/min的速率升至180℃,保持8分钟;检测器为FID,检测器温度设置为220℃;柱流量设置为3.0 mL/min(恒流模式);分流比设置为5∶1;顶空瓶平衡温度为80℃,定量环温度为110℃,传输线温度为130℃,平衡时间为30 min。结果:6种残留溶剂均能有效分离,乙醇、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基环己烷、甲基叔丁基醚在各自限度浓度的20%~150%范围内线性关系良好(r≥0.9980);回收率均在91.3%~107.4%之间;定量限在0.154~3.43μg/mL之间。本品多批次样品中均未检出乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基环己烷、甲基叔丁基醚,乙醇的检出量在0.02%~0.06%之间,均小于限度的30%。结论:该方法操作简便、灵敏度高、专属性强、重复性好、准确度高,可以用来对马来酸阿法替尼中乙醇、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基环己烷、甲基叔丁基醚6种残留溶剂的残留量进行检查。

马来酸阿法替尼的合成与放大

通过对抗肿瘤药物马来酸阿法替尼合成工艺的研究,开发适合工业化生产的合成工艺,并放大至单批次近2kg级规模。以6-硝基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氯喹唑啉(3)为原料,与S-羟基四氢呋喃(4)经反应后利用锌粉-醋酸体系还原,得到的固体在CDI存在下与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(7)反应后与N,N-二甲氨基乙醛(9)经Horner-Wadsworth-Emmons反应得到的阿法替尼碱(2)与马来酸在THF中常温搅拌成盐而合成马来酸阿法替尼(1),纯度>99%,总收率61.3%(以3计)。

马来酸阿法替尼原料药降解杂质的制备与结构推测

在马来酸阿法替尼原料药稳定性实验的基础上,对其降解杂质进行了制备,所得样品在相同高效液相色谱条件下与降解杂质的保留时间一致。结合样品的ESI-MS、NMR图谱推测,该降解杂质为阿法替尼的水解、分子内环合产物。提供了马来酸阿法替尼原料药杂质研究的对照品,且为其质量控制和贮存条件的设立提供了依据。

HPLC法测定马来酸阿法替尼片的溶出度

目的应用高效液相色谱法建立马来酸阿法替尼片溶出度的测定方法。方法溶出度采用桨法,以pH 4.0磷酸盐缓冲液900m L为溶出介质,转速为75r·min^(-1)。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(CAPCELL PAK MGⅡ,250mm×4.6mm,5μm),以0.05mol·L^(-1)甲酸铵(甲酸调节pH至4.5)-甲醇(31∶69)为流动相。流速为1.0m L·min^(-1);检测波长为254nm,柱温为35℃,进样量10μL。结果马来酸阿法替尼在0.37~149.9μg·m L^(-1)浓度范围内线性关系良好(R2=0.999),精密度良好(RSD=0.52%),溶液在12h内稳定(RSD=0.54%),平均回收率为99.8%(RSD=0.30%)。结论该方法准确、简便。

高效液相色潽法测定马来酸阿法替尼对映异构体的含量

目的建立测定马来酸阿法替尼对映异构体的高效液相色谱方法。方法色谱柱为CHIRALPAK IC手性柱（250 mm×4.6 mm,5μm）,以正己烷-二氯甲烷-无水乙醇-二乙胺（60∶40∶3∶0.1）为流动相,流速为0.8 m L·min-1,检测波长为250 nm,柱温为30℃,进样量10μL。结果马来酸阿法替尼及其对映异构体对照品浓度分别在0.429~5.150μg·m L-1（r=0.9997）及0.381~4.572μg·m L-1（r=0.9999）内线性关系良好;定量限浓度分别为0.286μg·m L-1、0.254μg·m L-1,检测限浓度分别为0.072μg·m L-1、0.064μg·m L-1,低、中、高3个浓度的供试品溶液平均回收率分别为99.6%、98.4%、97.6%,RSD分别为0.38%、2.4%、0.20%。结论本方法专属性强、准确度高,可用于马来酸阿法替尼对映异构体的质量控制。

HPLC法测定马来酸阿法替尼中二甲胺残留量

目的建立高效液相色谱法测定马来酸阿法替尼中二甲胺残留量的方法。方法采用Welch Utimate XB-C18色谱柱(4.6mm×150mm、5μm),以0.1%磷酸溶液为流动相A,乙腈为流动相B进行梯度洗脱,流速为1.0m L·min-1,检测波长为380nm,柱温为30℃,进样量5μL。结果二甲胺在0.051~1.02μg·m L-1范围内线性关系良好(r=0.9993),平均回收率为110.6%,RSD为3.1%(n=9),定量限为0.016μg·m L-1。结论该方法简便可靠,准确度高,专属性强,可用于马来酸阿法替尼中二甲胺的残留量测定。

离子色谱法测定马来酸阿法替尼中杂质二甲胺的含量

目的建立了一种离子色谱法测定马来酸阿法替尼中杂质二甲胺含量的方法。方法采用阳离子交换柱(IonPac CG12A,250mm×4mm),以10mmol·L^-1甲磺酸溶液为流动相;流速1.0mL·min^-1;柱温30℃;检测器为电导检测器,检测方式为抑制电导检测,检测器温度35℃。结果二甲胺离子和其他离子分离良好,检测限、定量限分别为0.16、0.4ng,二甲胺溶液的浓度在0.0209~3.135μg·mL^-1范围内与峰面积线性关系良好,相关系数r=1.00,重复性试验样品含量结果的RSD为0.18%(n=6),准确度试验的平均回收率为98.91%,RSD为0.91%(n=9)。结论该分析方法简便、准确、可靠,可用于马来酸阿法替尼中杂质二甲胺含量测定。

一例患者口服马来酸阿法替尼片引起甲沟炎的治疗回顾

随着医疗行业对肿瘤疾病的不断研究,肿瘤治疗不再只是手术、化疗、放疗、热疗。目前,肿瘤靶向及免疫治疗也成为治疗肿瘤的主要方式,肺癌是最常见的癌症,而肺癌中的小细胞肺癌约占支气管源性肺癌的15%-20%,小细胞肺癌确诊时,肿瘤处于局限期的患者约占30%,其余处于广泛期,当肿瘤扩散到锁骨上区以外时即为广泛期。 相较于其他类型的肺癌,小细胞肺癌有更好的化疗及放疗疗效。但因为小细胞肺癌确诊时肿瘤很可能已经广泛扩散,小细胞肺癌往往很难治愈。本文主要对马来酸阿法替尼片进行了简要介绍,并结合一例口服此药物引起的甲沟炎患者的护理进行回顾探讨。

马来酸阿法替尼的合成工艺研究

目的优化抗肿瘤药马来酸阿法替尼的合成工艺。方法以4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-硝基-7-氟喹唑啉为起始原料,经亲核取代、还原、酰胺化和成盐共4步反应得到马来酸阿法替尼。结果与结论目标物的结构经ESI-MS及~1H-NMR谱确证,路线总收率为49.6%(以4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-硝基-7-氟喹唑啉计),纯度达到99.80%以上(HPLC法)。该合成方法原料易得、操作简单、产品纯度较高,适合工业化生产。

马来酸阿法替尼合成工艺研究

以7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉(原料A)和(S)-3-羟基四氢呋喃为起始原料,经取代反应得到中间体(S)-6-硝基-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-4-喹唑啉酮。该中间体经铁粉还原后的中间体再依次与二乙基磷乙酸、二甲氨基乙醛缩二乙醇和3-氯-4-氟苯胺经发生缩合反应得到阿法替尼碱,所得阿法替尼碱与马来酸成盐得到马来酸阿法替尼,总收率为68.3%(以原料A计),纯度为99.8%。该合成工艺所用原料便宜且易得,操作简便,可以为马来酸阿法替尼的合成研究提供新的途径。

阿法替尼与埃克替尼联合TP化疗治疗晚期EGFR突变型非小细胞肺癌的比较研究

目的 对比阿法替尼与埃克替尼联合TP化疗治疗晚期表皮生长因子受体(EGFR)突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。方法 选取2018年4月—2021年10月河北北方学院附属第一医院收治78例晚期EGFR突变NSCLC患者,采用随机数字法将所有患者分为对照组和治疗组,每组各39例。两组均给予紫杉醇联合顺铂(TP)化疗方案,对照组口服盐酸埃克替尼片,125 mg/次,3次/d。治疗组餐后3 h口服马来酸阿法替尼片,40 mg/次,1次/d。两组均治疗3个月。观察两组患者临床疗效,比较治疗前后两组患者肺癌标志物癌胚抗原(CEA)和细胞角蛋白21-1片段(CYFRA21-1)水平,及循环ctDNA丰度、表皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体-2(HER-2)水平。结果 治疗组控制率(100.00%)与对照组(92.31%)相比差异无统计学意义。治疗1、3个月后,两组CEA、CYFRA21-1水平明显低于治疗前(P<0.05),同组治疗3个月水平明显低于治疗1个月(P<0.05);且治疗组血清CEA、CYFRA21-1水平明显低于同期对照组(P<0.05)。治疗1、3个月,同组循环ctDNA丰度、EGFR、HER-2水平明显低于治疗前(P<0.05),治疗3个月明显低于治疗1个月(P<0.05),且治疗组循环ctDNA丰度、EGFR、HER-2水平低于同期对照组(P<0.05)。结论 阿法替尼联合TP化疗治疗晚期EGFR突变NSCLC的疗效显著,能进一步降低循环ctDNA丰度、EGFR、HER-2水平,提高治疗效果,安全性高。