骨微环境对组织工程骨再生过程的影响

背景:骨组织缺损是目前骨科最为常见的疾病之一,并且该疾病现行的治疗手段均存在一定的不足。组织工程的发展为骨缺损修复带来了新的希望,通过调控缺损部位生物活性物质的释放和血管化、神经化的进程可以有效改善骨组织微环境并促进骨整合,是大尺寸骨缺损修复最具发展潜力的研究思路。目的:从生物活性物质、血管再生和神经化对骨微环境变化3个方面的影响,探讨近年来调控骨微环境变化在骨缺损修复中的研究进展,为治疗大尺寸骨缺损提供新的思路和策略。方法:在中国知网和万方数据库分别以“骨组织工程,血管生成,神经化,细胞因子,骨形态发生蛋白,血管内皮生长因子,神经肽,骨微环境”为检索词;在Web of Science,Science Direct,PubMed数据库分别以“bone tissue engineering,angiogenesis,neurotization,cytokines,bone morphogenetic protein,vascular endothelial growth factor,neuropeptide,bone microenvironment”为检索词,检索2001-01-01/2022-12-31收录的有关骨微环境变化的影响因素及在骨组织工程中的应用研究,最终纳入109篇文献进行综述分析。结果与结论:①骨微环境是诱导骨组织干细胞生长分化的重要保障,其主要包括骨组织种子的细胞外基质及细胞间的相互作用所需要的生物化学因子、局部血液循环网络和周围的神经组织。②骨缺损修复是一个分为多个阶段的连续过程,这些阶段相互重叠,由多种细胞因子介导,同一种细胞因子在一个或多个愈合阶段可以产生相互协同或拮抗的作用。③新生血管再生是启动骨修复的关键,新生血管不仅为骨修复提供了必需的营养物质、成骨细胞和生长因子,同时更是修复细胞进入损伤区的通道。④除了调控血管诱导因子的释放种类、剂量及时效性等因素以实现血运重建外,多因子差异性释放递送系统的研究和基因转移技术的应用将是未来解决大面积骨缺损的研究方向。⑤神经肽类物质能与相关受体结合并作用于特定的信号通路,通过多种途径引导血管的生长及影响骨愈合、骨再生及成骨与破骨之间的平衡。⑥在建立神经化的组织工程骨时,骨组织微环境变化与神经调控的作用是双向的。骨基质中的细胞因子可以通过血神经屏障参与神经元的信号传导通路。而由神经胶质细胞分泌的神经肽类物质能作用于骨微环境,影响骨愈合、骨再生及成骨与破骨之间的平衡。⑦关于生物活性物质和血管化、神经化的进程对骨微环境的调控还存在诸多尚待解决的问题,如细胞因子在人体内弥散和降解速度过快而易丧失活性、血管生成相关生长因子的时效性及空间分布、通过机体回馈调节机制建立神经化等诸多问题,还需后续研究不断完善。

骨微环境内细胞因子对乳腺癌骨转移的影响

骨是乳腺癌最常见且最优先的远部转移部位。乳腺癌细胞增殖转移到骨引起溶骨性和成骨性骨损伤,其发生是多个因素共同作用的结果,包括骨微环境提供的生长支持、乳腺癌细胞对骨微环境的适应能力,以及它们之间复杂的相互作用。骨微环境内细胞包括成骨细胞、破骨细胞、基质细胞、造血干细胞、内皮细胞等,这些细胞可产生多种细胞因子,促进乳腺癌细胞生长和乳腺癌骨转移进展;乳腺癌细胞也会释放多种因子,影响骨微环境内细胞及细胞因子,加重对骨的破坏。

雄激素与骨微环境中的局部调节因子

雄激素有利于男、女两性骨骼的发育和维持。骨细胞上雄激素受体和p4 50芳香化酶的发现和功能的确定提供了雄激素骨作用的两种可能的机制 :①通过雄激素受体的直接作用。②芳香化为雌激素 ,通过雌激素受体发挥作用。目前的研究表明有第三种可能的机制 ,即通过骨微环境中的局部调节因子介导 ,这些因子在骨微环境中以自分泌、旁分泌方式产生 ,包括IL 6、类胰岛素样生长因子系统 (IGFS)、转化生长因子 (TGF β)、成纤维细胞生长因子 (FGF)等调节因子。

骨微环境相关细胞对肿瘤细胞骨转移的作用及机制

肿瘤骨转移是肿瘤转移的重要组成部分。肿瘤骨转移的过程往往会经历肿瘤细胞的定植、休眠及活化等。从肿瘤细胞定植到骨微环境中,再到其休眠激活往往经历一段较长的潜伏期。肿瘤骨转移过程中,骨微环境中的成骨细胞、破骨细胞、骨髓基质细胞、免疫细胞及血管内皮细胞对肿瘤细胞的定植、休眠及活化过程有重要影响。在这个过程中,肿瘤细胞除自身调节外,还通过与骨微环境中的各种细胞发生相互作用。本文针对骨微环境中的相关细胞对肿瘤细胞骨转移的作用及机制研究的现状及进展作一综述。

癌细胞与骨微环境相互作用促进前列腺癌骨转移

骨转移是前列腺癌患者死亡的主要原因,目前尚无有效的治疗方法。由于骨微环境在此过程中起着重要作用,因此我们关注于癌细胞与骨微环境(包括破骨细胞、成骨细胞和骨基质细胞)之间的相互作用上。本文解释了前列腺癌细胞与骨微环境中转移相关细胞相互作用的机制,并进一步探讨了前列腺癌骨转移靶向治疗的最新进展。本文总结了骨微环境对前列腺癌转移的影响及其相关机制,为今后的前列腺癌转移研究提供新思路。

骨微环境对骨转换的影响及其机制

骨骼是人体代谢活跃组织,骨骼不断进行骨转换以维持结构的完整性和力学强度。骨骼所处微环境较为复杂,细胞外囊泡、microRNA、活性氧、激素及细胞因子等信号分子和微环境理化性质都参与调控骨骼细胞与细胞、细胞与系统间的交流,从多环节调控骨转换。本文综述骨微环境对骨转换的影响及其机制,为防治骨骼疾病提供新的思路。

骨微环境在骨转移瘤形成早期的作用

骨是多种实体肿瘤的常见转移部位之一,肿瘤细胞与骨细胞之间关系密切且相互作用复杂。近期研究发现肿瘤细胞在肿瘤形成早期即可到达骨组织并定植,经长期休眠后少数肿瘤细胞会发展成为骨转移瘤。因此,可将骨转移瘤的形成分为定植、休眠、再活化和增殖4个阶段,但目前对骨转移瘤形成早期的定植、休眠和再活化阶段知之甚少。该文就骨细胞在骨转移瘤形成早期的作用和分子机制作一综述。

骨微环境内细胞因子影响乳腺癌骨转移的机制研究

骨转移作为晚期乳腺癌最常见的转移部位,其存在往往伴随着一系列骨相关事件,对患者生活造成了严重影响。骨微环境主要包括骨基质细胞(成骨细胞、破骨细胞等)、细胞外基质以及一系列细胞因子(甲状旁腺激素相关蛋白、白细胞介素、肿瘤坏死因子等),在正常骨骼中维持着相对平衡状态。乳腺癌肿瘤细胞经过增殖、外溢后到达骨骼,会破坏此平衡,造成骨微环境的失调,影响骨代谢健康,从而增加乳腺癌骨转移的发生风险,也是促进骨转移进展的重要因素。因此探索并了解骨微环境内细胞及细胞因子与转移病灶的相互作用十分重要。本文主要阐述了骨微环境对乳腺癌骨转移发生发展机制的相关研究。

骨微环境在恶性肿瘤骨转移中的作用及进展

恶性实体肿瘤,如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌易于转移到骨,骨转移的发生严重影响患者的总生存率和生存质量。骨的微环境为癌细胞的黏附、定植和增殖营造了适宜的环境,骨微环境的变化可以为多种恶性肿瘤定向转移到骨创造条件。与骨微环境相关的许多生物因子在恶性肿瘤骨转移中发挥重要作用。

基于骨免疫微环境探讨补肾活血方防治绝经后骨质疏松症的研究进展

骨质疏松症(OP)是我国人群中最常见的多发病,好发于绝经后的老年妇女,增加了患者骨折的风险。绝经后骨质疏松症(PMOP)是一种以骨量减少和骨折风险增加为特征的全身性疾病,主要是绝经后雌激素水平显著降低导致的。除了雌激素缺乏对骨骼的直接负面影响外,绝经后妇女免疫状态的改变间接导致骨骼的持续破坏,因为绝经后妇女通常表现出慢性低级别炎症表型,细胞因子表达和免疫细胞谱发生改变。PMOP已严重危害我国女性健康。补肾活血方是一种应用广泛的补肾活血中药,近年来,随着我国临床医师与患者越来越重视中医药,补肾活血方被应用于多种疾患,包括骨科的多种疾病,其对PMOP的防治效果亦明显。该文基于骨免疫微环境,以骨代谢对PMOP产生影响为基础,论述补肾活血方的作用机制。

BMP9对体外模拟骨微环境中乳腺癌细胞迁移和凋亡的影响及其机制探讨

目的:采用体外共培养技术模拟骨微环境,研究人骨形态发生蛋白9(bone morphogenetic protein9,BMP9)对人高骨转移性乳腺癌MDA-MB-231细胞迁移和凋亡的影响,并初步探讨其作用机制。方法:将重组腺病毒AdBMP9导入MDA-MB-231细胞中,与骨髓基质细胞HS-5在Transwell共培养体系中培养3d。然后,采用划痕愈合实验、Transwell小室和FCM法检测MDA-MB-231细胞迁移和凋亡的变化;RT-PCR法检测共培养的2种细胞中基质细胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1,SDF-1)、白细胞介素-6(interleukin6,IL-6)和单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)等转移相关因子的水平;细胞免疫荧光法检测MDA-MB-231细胞中趋化因子受体CXCR4的表达;蛋白质印迹法检测2种细胞中SDF-1/CXCR4-PI3K信号通路关键分子的表达水平变化。结果:在模拟骨微环境的共培养体系中过表达BMP9后,乳腺癌MDA-MB-231细胞的迁移受到明显抑制(P<0.05),而肿瘤细胞凋亡增加(P<0.001)。过表达BMP9后,骨髓基质HS-5细胞中转移相关因子SDF-1、IL-6和MCP-1表达显著下调(P<0.05),但MDA-MB-231细胞中SDF-1表达水平无明显变化,IL-6和MCP-1的表达也明显下调。另外,MDA-MB-231细胞中本身CXCR4阳性,BMP9过表达对MDA-MB-231细胞中CXCR4表达无明显影响,但可以下调其配体SDF-1在HS-5细胞中的表达水平,且MDA-MB-231细胞中磷酸化的Akt(phosphorylated Akt,p-Akt)水平也被下调(P<0.05)。结论:模拟骨微环境的共培养体系中,BMP9过表达可以调节乳腺癌细胞与骨髓基质细胞的相互作用,抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的迁移,并促进其凋亡,且该抑制作用可能与SDF-1/CXCR4-PI3K信号通路有关。

在体外模拟的骨微环境中下调BMP9对人乳腺癌SK-BR-3细胞增殖、迁移的影响及其可能机制

探讨在体外模拟的乳腺癌骨转移微环境中,采用RNAi技术下调骨形态发生蛋白9(bone morphogenetic protein 9,BMP9)基因对人乳腺癌SK-BR-3细胞增殖、迁移的影响及可能机制。用Transwell小室将空白组SK-BR-3细胞、感染腺病毒AdRFP的对照组SK-BR-3/RFP细胞、感染腺病毒AdsiBMP9的实验组SK-BR-3/siBMP9细胞分别与人骨髓基质HS-5细胞间接共培养后,MTT增殖实验、划痕愈合实验、Transwell迁移实验分别检测下调BMP9对SK-BR-3细胞增殖、迁移的影响;RT-PCR和Western blot法检测相关因子的变化。结果显示,在共培养体系中,SK-BR-3/siBMP9组的BMP9显著低于对照组(P<0.05);下调BMP9可有效促进SK-BR-3/siBMP9细胞增殖(P<0.05),SK-BR-3/siBMP9细胞的划痕愈合率、穿膜细胞数也明显升高(P<0.05);SK-BR-3/siBMP9组血管内皮细胞生长因子(VEGF)、结缔组织生长因子(CTGF)mRNA和蛋白表达均显著上调(P<0.05),且Western blot结果显示p-AKT显著上调(P<0.05)。综上,在骨转移微环境中,干扰BMP9表达可促进人乳腺癌SK-BR-3细胞增殖及迁移,其作用机制可能与上调VEGF、CTGF表达有关,且这个过程可能涉及PI3K/AKT通路的激活。

乳腺癌骨转移微环境的研究进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,每年世界上大约有100万妇女被诊断为乳腺癌,尤其近年来中国乳腺癌发病率快速上升,已是中国女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,严重威胁女性的健康与生命。

应重视骨微环境在乳腺癌骨转移中的重要性

骨转移是乳腺癌常见的转移方式，骨微环境对于乳腺癌骨转移的发生和发展至关重要。其中，破骨细胞与乳腺癌细胞的相互作用，形成了促进乳腺癌骨转移发展的恶性循环。抑制破骨细胞主导的破骨活动可打破该恶性循环，也是目前治疗乳腺癌骨转移的主要策略。近年来，针对核因子．KB受体活化因子配体（RANKL）通路的靶向治疗可以有效抑制破骨细胞活动，改善患者生活质量，但仍有诸多不足。因此，仍需深入研究骨微环境，探索更为有效的治疗靶点和治疗策略。

基于“木郁达之”探讨疏肝健脾法对乳腺癌骨微环境的影响

"木郁达之"为五郁治则之一。运用"木郁达之"治则可有效防治五气郁闭、运气失常的外感病和脏腑气机郁闭的内伤杂病。乳腺癌患者骨微环境紊乱的核心病机是肝郁脾虚、营卫失和。营卫失和可减弱营血濡养骨骼和卫气抵御外邪的能力,影响骨诱导分化各种血细胞进入血液的功能,引起乳腺癌细胞因子与骨微环境中细胞的相互作用,从而引发骨转移。木郁则病,木达则和。疏肝健脾、调和营卫有助于重建乳腺癌骨微环境新稳态,从而通过调控乳腺癌患者骨微环境影响乳腺癌骨转移的发生与发展。

Notch信号通路在骨微环境血管生成中的研究进展

骨骼中血管高度分布,骨血管为骨的发育、再生和修复提供必要的营养物质,维持骨微环境及骨代谢的平衡。近年的研究表明,老年化所导致的骨微环境血管形成能力下降是诱发骨质疏松症的关键因素之一。其中Notch信号通路在血管生成的调控中扮演着重要的角色,但目前关于Notch信号通路调节骨微环境血管生成的报道相对较少。鉴于此,该文主要综述Notch信号通路在骨微环境血管生成中的作用机制,为骨血管生成的机制研究及骨质疏松的防治提供理论基础。

微环境酸碱度在组织工程骨再生中作用的研究进展

继自体骨移植和异种骨移植后,组织工程骨成为修复颌面骨缺损的新手段。成骨微环境是调动生物材料发挥再生功能的关键,微环境pH通过人工骨表面蛋白吸附、成骨相关细胞迁移、黏附、增殖、分化、骨基质分泌成熟、生物矿化,以及骨缺损区炎症反应、血管重建等修复过程影响组织工程骨再生。利用碱性材料中和缺损区酸性物质,纠正低血流灌注和局部缺氧形成的酸性微环境,创造适合细胞生存和修复的系统网络,可有效提高缺损区骨再生水平,是组织工程学研究的新方向。本文就微环境酸碱度在组织工程骨再生中的作用进行综述,旨在为人工骨材料研发与转化提供参考。

骨微环境对骨质疏松性骨折骨愈合的作用及其机制

骨质疏松性骨折治疗难度大,预后差。骨生物学研究结果显示,骨质疏松性骨折时骨微环境发生变化,如免疫因子变化、间充质干细胞(MSCs)趋化及分化异常、雌激素分泌量减少及受体下调、机械敏感性下降,这些均影响骨折愈合过程。目前研究表明,通过改善巨噬细胞的表型极化、增强MSCs的趋化成骨活性、补充雌激素和提高骨的生物力学性能均能重构骨微环境平衡,从而有效改善骨质。笔者从骨微环境变化、骨微环境失衡影响骨折愈合的途径及重构骨微环境方法等方面,阐述骨微环境对骨质疏松性骨折骨愈合的作用及机制,为临床治疗骨质疏松性骨折提供新的思路。

骨髓造血微环境的研究进展

造血干细胞(HSCs)的微环境(Niche)是一类特化的结构,HSCs驻留在其内并受其调控。HSCs Niche主要由基质细胞和非细胞成分组成。目前,根据位置和功能不同可将HSCs Niche分为骨内膜HSCs Niche和血管HSCs Niche。研究表明骨内膜表面的细胞参与形成Niche,但不能肯定这些细胞确实参与构成了Niche,还是通过分泌HSCs相关细胞因子或生物大分子在骨内膜附近参与Niche的调控。血管及血管周围同样也可能具有Niche,因为大量的HSCs驻留其中。但随着研究的深入,科学家发现骨髓中可能存在非骨内膜Niche或脉管Niche的其他HSCs Niche。