Linker Library:基于几何特征的骨架跃迁片段库

骨架跃迁是目前应用最广泛的药物设计策略之一,但是现有骨架跃迁方法产生的化合物大多为已报道的先导化合物的衍生物或类似物,化学结构缺乏新颖性。针对现有骨架跃迁方法的局限性,提出了一种保持药效团与骨架之间的相对距离和角度不变的骨架跃迁策略,构建一个包含骨架几何特征的linker片段库:Linker Library。该片段库可以根据骨架中心到连接点之间距离和角度,推荐结构新颖且可保持官能团相对位置的片段,有助于指导化合物的骨架跃迁并加速药物发现进程。

基于骨架跃迁和药物拼接所确立的新型二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

截至目前,已有7个二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂成为抗糖尿病新药,它们的结构差异和内在关联性为进一步的结构修饰提供了新的思路。本研究针对阿格列汀和利那列汀的结构特征,采用骨架跃迁及药物拼接的原理,快速得到了新型的DPP-Ⅳ抑制剂8g(IC50=4.9 nmol·L-1),其活性和选择性均接近于上市新药。因此,运用经典的药物化学策略,对基于同一靶标的上市药物实施分子操作,可以有效地产生新型的活性分子。

新型HIV-1蛋白酶抑制剂的合成

HIV-1蛋白酶为成熟病毒颗粒的正常组装提供必需的结构蛋白和功能蛋白,因此,HIV-1蛋白酶抑制剂可有效阻止病毒的进一步感染。然而,耐药性一直是抗HIV药物面临的一个关键科学问题,设计一类具有新型骨架特征的HIV-1蛋白酶抑制剂不失为一种好的解决方案。以Darunavir为先导化合物,运用骨架跃迁和拼合等药物设计策略,设计合成了3个结构新颖的化合物,均未见文献报道,目标化合物经~1HNMR、^(13)CNMR和MS确证。

吡唑并嘧啶衍生物的设计、合成、杀虫活性及其与γ -氨基丁酸受体的结合模式

基于氟虫腈低能构象进行骨架跃迁,设计、合成了25个未见文献报道的苯基吡唑并嘧啶胺和苯基吡唑并嘧啶酮类化合物,所有化合物的结构均通过核磁共振氢谱(^(1)H NMR)、碳谱(^(13)C NMR)及高分辨质谱(HRMS)确证。杀虫活性测试表明,目标化合物A5、B1、B4和B5在500 mg/L下对小菜蛾的致死率在40%~73%之间,活性弱于氟虫腈。初步分析,其理化性质以及其与昆虫γ-氨基丁酸(GABA)受体结合模式方面的差异可能是导致这些化合物活性比氟虫腈低的主要原因。

三氟乙基硫醚(亚砜)类化合物的设计、合成及其杀螨活性研究

为了寻找高效、低毒、低残留的环境友好型杀螨剂,应用"骨架跃迁"策略,设计、合成了一系列结构新颖的三氟乙基硫醚(亚砜)类化合物。其结构经1H NMR、LC-MS等确证。初步生物活性数据表明,部分化合物对朱砂叶螨具有较好的生物活性,其中化合物FA-6及FA-7在质量浓度6.25mg/L时防效可达70%,可作为先导化合物进行深入研究。

非核苷类NEDD8活化酶抑制剂的设计、合成与活性研究

目的采用骨架跃迁策略设计非核苷类NEDD8活化酶(NAE)抑制剂,并测试其抗肿瘤活性。方法通过23步反应以较高收率合成双磺酰胺类化合物14,通过1H NMR和MS确证其化学结构,采用MTT法测试体外抗肿瘤活性。结果化合物14对多种肿瘤细胞株显示出较好的活性,并呈剂量依赖性引起UBC12蛋白累积。结论化合物14是全新骨架的NAE抑制剂,在前列腺肿瘤细胞PANC-1中能显著引起细胞凋亡和细胞周期阻滞,为后续NAE抑制剂研究提供了一个有价值的先导化合物。

基于昆虫nAChR选择性的新型低蜂毒苯乙酰腙类似物的筛选和优化

近年来,越来越多的新烟碱类杀虫剂由于对蜜蜂存在的安全问题陆续被欧盟和美国禁用.本研究通过虚拟筛选结合生物活性评价的双重策略实现骨架跃迁,发现苯乙酰腙类化合物VS-04对大豆蚜表现出较好的杀虫活性,且化合物VS-04和蜜蜂烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)的作用模式与传统的吡虫啉显著不同.新合成的苯乙酰腙类似物3c和3e在500μg/mL浓度下对大豆蚜致死率为70%,具有中等活性.更重要的是,通过蜜蜂毒性研究确证化合物3c和3e对蜜蜂表现出极低的急性接触毒性,其LD50值(30.35和124.4μg/bee)比吡虫啉(0.019μg/bee)低3~4个数量级.通过化合物3m晶体结构确证化合物3c的酰腙结构以L型低能构象指向蜜蜂受体α亚基,进一步预示其低蜂毒特征.基于化合物3e进一步优化得到的化合物4f和4g对大豆蚜表现出更好的致死活性,其LC50值分别是83.42和66.44μg/mL,优于化合物3e(LC50=147.30μg/mL).这一研究将有利于以不同昆虫nAChR结构为靶标发现环境友好的新烟碱替代物.

基于SW-100结构的新型HDAC6抑制剂的设计、合成及活性研究

以已报道的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)6抑制剂SW-100为先导化合物,采用骨架跃迁策略设计新型HDAC6抑制剂,共设计合成了Ⅰ和Ⅱ两类共8个未见文献报道的新化合物,结构均经MS、^(1)H NMR确证。对HDAC6和HDAC1的抑制试验结果显示,化合物Ⅰa和Ⅱa对HDAC6的抑制活性稍低于阳性对照SW-100,对HDAC6的选择性亦弱于SW-100。分子对接显示,化合物Ⅰa和Ⅱa均可较好地与HDAC6蛋白空腔中的关键氨基酸产生相互作用。