遗传性骨硬化症临床诊疗专家共识

骨硬化症是一组罕见的遗传性代谢性骨病,主要由氯化物通道7(chloride channel 7, CLCN7)或T细胞免疫调节因子1(T cell immune regulator 1,TCIRG1)等基因突变引起破骨细胞功能缺陷或数量减少,造成骨吸收和重建障碍,导致全身性骨硬化和骨脆性增加,引发病理性骨折;严重者可出现颅神经病变、肝脾肿大、造血衰竭甚至死亡。根据临床严重程度,遗传性骨硬化症分为恶性型、中间型以及良性型。异基因造血干细胞移植是目前治疗恶性型和部分中间型骨硬化症的有效方法,对于良性型则以支持治疗为主。多学科合作综合治疗模式可提高骨硬化症患者的长期生存质量。

CLCN 7基因突变致Ⅱ型常染色体显性遗传性骨硬化症1例报告并文献复习

目的对1例Ⅱ型常染色体显性遗传性骨硬化症(autosomal dominant osteopetrosis disease typeⅡ,ADOⅡ)患者的CLCN 7基因的突变位点进行分析,以提高临床上对该病的认识。方法收集1例ADOⅡ患者的临床资料,并采集该患者及其妻子和女儿的外周静脉血,应用PCR方法扩增CLCN 7基因的外显子,将扩增出的PCR产物纯化测序筛选突变位点。结果患者左下后牙区肿痛,抗炎治疗效果不佳。入院后全麻下行左下颌骨骨髓炎刮治术并死骨摘除术,术中将左下颌骨病变区肉芽组织及死骨送检,病理诊断示(下颌骨骨髓)慢性化脓性炎伴肉芽组织增生、下颌骨死骨形成。基因检测显示该例患者CLCN 7基因第24外显子错义突变,即p.Arg743Trp突变。术后给予补液、抗感染治疗,出院时患者一般情况良好,左下颌区无肿痛,口内切口无渗血,愈合良好。结论CLCN 7基因p.Arg743Trp错义突变可导致ADOⅡ。可为本地区ADOⅡ人群今后在基因层面的诊断和治疗提供参考依据。

TCIRG1基因突变致常染色体隐性遗传性骨硬化症的临床表现及家系分析

目的通过对1例常染色体隐性遗传性骨硬化症(ARO)患儿临床表型和致病基因的研究,提高临床医师对这类少见恶性遗传性疾病的认识。方法对此例ARO患儿进行生化指标检测、腹部超声和骨骼X线检查,同时对本例患儿及其父母、祖父母和外祖父母进行T细胞免疫调节子1基因(TCIRG1)全编码外显子测序,并以100位健康志愿者作为基因突变分析的对照。结果该例患儿血常规示血红蛋白74 g/L,血小板24×109/L;血清碱性磷酸酶(ALP)达1 115 U/L;腹部超声检查示肝脾肿大,上肢和胸部X线可见典型的骨密度增高。患儿及其母亲和外祖母均为TCIRG1基因3号外显子第78位核苷酸发生杂合移码突变(3705C/-)携带者。而在100例健康者中未检出该突变。结论新发现的TCIRG1基因外显子3杂合移码突变(3705C/-)是本例ARO患儿的致病突变位点,此基因突变导致脾肿大、严重贫血和血小板减少等严重的临床表现,因此基因检测对于诊断骨硬化症至关重要。

CLCN7基因突变致常染色体显性遗传性骨硬化症:1例家系研究

目的分析1例骨硬化症患者的临床特点,并对患者及其家系进行致病基因突变研究。方法纳入1例青年起病,以骨痛、脊柱活动受限为主要表现的女性,评估骨转换生化指标、骨密度、骨骼X线影像特点;采用靶向测序及Sanger直接测序法检测骨硬化症候选基因突变。结果先证者X线片示椎体呈"夹心饼"样改变,髂骨见"骨中骨"现象;腰椎及股骨近端骨密度(bone mineral density,BMD)异常升高,Z值最高达13.8。基因检测示患者及其母亲存在氯离子第7通道蛋白(chloride channel 7,CLCN7)编码基因第16外显子c.1442C>T杂合错义突变(p.Pro481Leu)。患者母亲没有骨硬化症的表现,骨密度符合骨量减少,表明该病具有明显的外显不全现象。患者父亲、弟弟、儿子未发现此突变。c.1442C>T错义突变为CLCN7基因的新突变,本例为首次报道。结论骨硬化症是以骨密度异常增高为特点的罕见遗传性骨病,CLCN7基因c.1442C>T(p.Pro481Leu)错义突变可导致常染色体显性遗传骨硬化症Ⅱ型(autosomal dominant osteopetrosis-Ⅱ,ADO-Ⅱ),本研究丰富了该病的致病基因突变谱。

骨硬化症研究进展

骨硬化症是一类以骨密度增高,破骨细胞吸收功能障碍为主要特点的遗传性骨病,根据临床表现和致病基因可分为常染色体显性遗传骨化症(ADO)、常染色体隐性遗传骨硬化症(ARO)和罕见X连锁遗传骨硬化症(XLO)。本文对该病的临床分型和致病基因做一综述。

骨硬化症致病基因研究进展

骨硬化症(osteopetrosis)是一种以骨密度增高、破骨细胞缺乏或功能缺陷导致骨吸收障碍为特点的代谢性骨病,可分为常染色体隐性遗传(autosomal recessive osteopetrosis,ARO)和常染色体显性遗传(autosomal dominant osteopetrosis,ADO)。近年来,越来越多的骨硬化症相关致病基因被发现,本文就有关进展作一综述。

Ⅱ型常染色体显性遗传骨硬化症一个家系的临床和遗传学分析

目的检测常染色体显性遗传性骨硬化症一个家系氯离子通道7(chloride channel 7,CLCN7)基因的突变情况。方法收集一骨硬化症家系中2例患者及先证者父母共4人的血液标本,提取基因组DNA,用PCR扩增CLCN7外显子并对所有外显子进行测序分析。结果 2例患者及先证者父亲均存在CLCN7第10号外显子856位核苷酸C变成T,导致286位的精氨酸(Arg)被色氨酸(Trp)代替(R286W),为一已知突变;先证者母亲无此突变。存在CLCN7突变的3人临床表现不同,提示该遗传疾病存在外显不全。结论 CLC7 R286W突变是导致该家系骨硬化症的致病原因。

骨硬化症并股骨颈骨折1例报告并文献复习

目的探讨1例骨硬化症(osteosclerosis osteopetrosis, OP)并股骨颈骨折患儿的治疗经验。方法2018年3月收治的1例7岁骨硬化症并右侧股骨颈骨折男患儿,2018年3月行闭合复位经皮入路空心螺钉固定术。结果术后13个月患儿出现右髋部疼痛,X线片检查示右股骨颈骨折不愈合、髋内翻、螺钉松动退出。2019年4月再次行空心螺钉内固定取出,股骨转子下外翻截骨、儿童髋部解剖锁定钢板内固定治疗,目前仍在观察中。结论儿童骨硬化症并股骨颈骨折治疗首选闭合复位经皮入路空心螺钉固定治疗,不能按照正常儿童股骨颈骨折术后处理,骨愈合慢甚至不愈合,容易出现髋内翻,如果出现不愈合、髋内翻,需要行股骨转子下外翻截骨内固定术。

一例Ⅱ型常染色体显性骨硬化症患者CLCN7基因突变分析

目的探讨1例Ⅱ型常染色体显性遗传骨硬化症(autosomal dominant osteopetrosis,ADO)患者的氯离子通道7基因(chloride channel 7,CLCN7)的突变情况。方法纳入1例骨硬化青年女性患者。采用骨密度检测、X线成像等临床手段对其临床表现进行分析;并对患者及其父亲的CLCN7基因进行外显子测序,从正常人DNA样本库中随机挑选50个样本进行CLCN7基因外显子测序来对比分析测序结果。结果X线片显示椎体骨密度增加,成“夹心饼”样;髋部和股骨骨密度增加,盆骨出现“骨中骨”现象。骨密度结果显示腰椎1-4 Z值为13,股骨颈Z值为7.8,全髋Z值为10,患者骨骼呈骨硬化表现,测序结果显示9号外显子上发生错义突变(纯合突变),导致c.746C>T(p.Pro249Leu);其父亲和50个对照样本均无此突变。结论此患者为CLCN7基因c.746C>T(p.Pro249Leu)纯合错义突变的ADOⅡ型常染色体显性骨硬化症。

常染色体显性遗传骨硬化症Ⅱ型氯离子第七通道蛋白基因突变1例检测

骨硬化症是一类以骨密度增高,破骨细胞吸收功能障碍为主要特点的遗传性骨病,根据其临床表现和致病基因的不同可分为常染色体显性遗传骨硬化症（autosomal dominant inheritance osteopetrosis A-DO）,

周身性骨硬化症3例报告

1904年德国放射科医师ALbevs—Sehonbere首先报告此病,故又称Aebers—Sehonbere氏病。1926年后有人称该病为石骨症。本病十分罕见,是骨发育障碍性疾病。其特征是软骨钙化并持久存在,引起广泛骨质硬化甚至髓腔封闭,发生贫血。本病常为家族性约20％有血缘性,为常染色体显性或隐性遗传性疾病。本病病因不明,可能与甲状腺滤泡细胞有关,该细胞可产生过多甲状腺磷钙素,导致石骨症。

应用锥形束CT对颌骨特发性骨硬化症的调查研究

目的运用锥形束CT(CBCT)分析惠州市颌骨特发性骨硬化症(IO)的影像学特征。方法回顾性分析427例口腔疾病患者的CBCT影像学资料,观察颌骨IO的发病情况、分布情况、好发部位以及类型。结果 427例口腔疾病患者经CBCT发现36例颌骨IO,发病率为8.43%。所有颌骨IO皆为单发,男19例(52.78%),女17例(47.22%)。颌骨IO多发生于50~59岁,发病率为27.78%,不同年龄段患者颌骨IO发病率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。颌骨IO发生于下颌34例,发生于上颌2例,好发于下颌前磨牙区,发生率为30.56%。颌骨IO的分类中V型、中央硬化型、根尖-骨皮质型均较高。结论 CBCT更能详细反映颌骨IO的形态及周围结构关系,一般无需治疗,但应该定期复查,一旦发现牙根吸收或对周围结构产生挤压等需进行干预。

氯离子通道蛋白7相关骨硬化症

氯离子通道蛋白7(chloride channel 7,CLCN7)是一种特异性位于破骨细胞上的氯离子通道,CLCN7基因缺陷会导致一类以破骨细胞吸收功能障碍为主要特点的骨硬化症。根据临床表现可将CLCN7相关的骨硬化症分为常染色体隐性遗传恶性骨硬化症(autosomal recessive osteopetrosis,ARO)、常染色体隐性遗传中间型骨硬化症(intermediate autosomal osteopetrosis,IAO)和常染色体显性遗传良性骨硬化症(autosomal dominate osteopetrosis typeⅡ,ADOⅡ)。本文对CLCN7基因功能缺陷所导致的骨硬化症的诊断及治疗做一综述。

造血干细胞移植在骨硬化症患者血液系统以外的作用

骨硬化症(osteopetrosis,OPT)是一类以骨密度异常增高、多发脆性骨折、视力及听力障碍等为主要临床表现的遗传性疾病,目前造血干细胞移植(hemopoietic stem cell transplantation,HSCT)是治愈该疾病的唯一手段。重症OPT患者常存在造血衰竭,多在幼年时期死亡,而HSCT能显著延长患者的生存期、恢复骨髓造血,但HSCT是否能为患者带来造血系统以外的获益目前仍无一致结论。本文旨在综述HSCT在骨重塑、视力、听力、生命质量等方面为OPT患者带来的潜在获益。

CLCN7基因突变致2型常染色体显性遗传骨硬化症一个家系报告

报道一个无临床症状而以X线摄片表现为广泛骨密度增高,椎体呈“夹心征”,髋关节呈“骨中骨征”的常染色体显性遗传性骨硬化症2型家系。基因检测为氯离子第7通道(chloride channel 7,CLCN7)的10号外显子处发生核苷酸突变(杂合错义突变),导致p.Arg286Trp。通过文献复习进一步总结常染色体显性遗传性骨硬化症2型的临床表现和诊疗特点。

5例常染色体显性遗传骨硬化症2型家系临床表型及氯离子通道蛋白7基因突变

目的分析5例常染色体显性遗传骨硬化症2型(autosomal dominant osteopetrosisⅡ,ADOⅡ)家系的临床特征,检测氯离子通道蛋白7(chloride channel 7,CLCN7)基因突变。方法收集5例患者的临床资料,采集患者及家系成员外周血,提取DNA,利用聚合酶链反应技术扩增CLCN7基因,进行一代测序并分析基因突变。结果5例患者均有骨量异常增高表现,长骨皮质增厚,髓腔缩窄,椎体呈“夹心饼”样改变,其中4例出现低暴力下骨折。所有患者血钙、磷和碱性磷酸酶均正常,1例血红蛋白下降,3例乳酸脱氢酶和肌酸激酶升高。5例患者均检测出CLCN7基因杂合错义突变,1例家庭成员检测出相同突变位点。1例先证者CLCN7基因突变尚未见报道。结论ADOⅡ患者主要表现为骨密度异常增高、骨脆性增加及容易骨折等。虽然ADOⅡ是一种良性疾病,但严重者会出现贫血、感染甚至死亡,临床尽可能早确诊对于预后具有重要的意义。

TCIRG1基因突变致婴儿恶性型骨硬化症的临床表现及家系分析

目的探讨1例骨硬化症患儿的临床特点及遗传学病因,提高临床医师对遗传性恶性骨硬化症的认识。方法收集患儿及父母的外周血标本进行生化指标检测及基因组DNA抽提;应用全外显子组高通量测序技术进行基因检测,Sanger测序进一步验证突变位点,并对数据进行分析;结合患儿病史及体征,分析其临床病理参数。结果全外显子组测序结合Sanger测序验证发现患儿TCIRG1基因在5号外显子C493_T494存在CT二核苷酸纯合性插入,该CT二核苷酸插入导致TCIRG1发生移码突变。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)及变异位点检测系统推测TCIRG1基因的c.493_494dup突变为致病突变,与常染色体隐性遗传疾病骨硬化症Ⅰ型(osteopetrosis,autosomal recessiveⅠ)相关。结论先证者TCIRG1基因的外显子发生变异,导致其患骨硬化症Ⅰ型常染色体隐性遗传疾病,该突变c.493_494dup是一种新型突变,患者突变位点的确认有助于患儿的疾病诊断及父母再生育指导。