骨硬化蛋白抗体的临床研究进展

骨硬化蛋白(sclerostin)是骨形成的负性调节因子,通过抑制Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路,抑制成骨细胞的成骨作用。骨硬化蛋白抗体(sclerostin monoclonal antibody,Scl-Ab)则通过拮抗其对骨形成的负向调节作用而保证Wnt/β-catenin信号通路的正常传导。相比其他促骨形成的药物,Scl-Ab在促进新骨形成的同时,避免刺激破骨活动。目前已经研制出多种Scl-Ab,其中最具代表性的Romosozumab已经完成了临床Ⅲ期实验,证明其可以显著促进骨形成,降低骨吸收。但其临床疗效和安全性仍在探讨,还需进一步的长期研究。本文对Scl-Ab的临床研究进行综述,以期为相关实验研究和临床治疗提供理论基础。

骨硬化蛋白抗体对去卵巢大鼠骨微结构影响

目的比较大鼠骨微结构差异，探讨骨硬化蛋白抗体对去卵巢大鼠骨微结构的影响。方法雌性SD大鼠随机分为3组，每组10只。基线组，治疗组及对照组，取L5椎体行显微CT扫描测三维骨密度及骨微结构参数。结果对照组微结构相关参数较治疗组和基线均降低（P〈0．05），基线组微结构相关参数高于其他两组。结论骨硬化蛋白抗体对去卵巢大鼠骨微结构具有改善作用。

甲状旁腺激素和骨硬化蛋白抗体联合治疗雌性SD大鼠骨质疏松症的疗效观察

目的探索甲状旁腺激素(PTH)和骨硬化蛋白抗体(Scl-Ab)联合治疗雌性SD大鼠骨质疏松症的疗效,为临床应用提供实验基础。方法从70只健康雌性SD大鼠随机选取65只行双侧卵巢切除术,其余5只行假手术;术后在正常环境下饲养12周,从双侧卵巢切除大鼠中随机选取5只检测胫骨骨密度,较假手术大鼠下降37.64%,证实骨质疏松大鼠模型建立成功。遂将余下60只双侧卵巢切除大鼠随机分成4组:未用药组15只(其中2只大鼠因伤口感染而死亡)、Scl-Ab组15只(Scl-Ab 25mg/kg皮下注射,2次/周)、PTH组15只(PTH 60μg/kg皮下注射,3次/周)、PTH+Scl-Ab组15只(Scl-Ab 25mg/kg皮下注射,2次/周;同时PTH 60μg/kg皮下注射,3次/周)。治疗12周后处死大鼠取胫骨行Micro-CT、HE组织切片和骨生物力学检测与比较。结果Micro-CT三维重建分析,药物治疗12周后Scl-Ab组、PTH组和PTH+Scl-Ab组骨小梁数量较未用药组明显增多,且骨小梁更粗、联系更为紧密;胫骨干骺端微观参数改善较未用药组更为明显,差异均有统计学意义(均P<0.05),其中PTH+Scl-Ab组最为明显(P<0.05)。HE组织切片可见Scl-Ab组、PTH组和PTH+Scl-Ab组骨小梁之间联系紧密,排列规律,且胫骨干骺端骨量增加,胫骨局部骨组织矿化明显,其中PTH+Scl-Ab组最为明显。骨生物力学检测结果显示Scl-Ab组、PTH组和PTH+Scl-Ab组最大载荷、刚度值均高于未用药组(均P<0.05),其中PTH+Scl-Ab组亦分别高于Scl-Ab组和PTH组(均P<0.05)。结论 PTH、Scl-Ab治疗雌性SD大鼠骨质疏松症的疗效明显,其中两药联用疗效更佳。

骨硬化蛋白单克隆抗体治疗骨质疏松

背景:骨硬化蛋白可负向调节骨代谢,其单克隆抗体可拮抗负向调节作用,在促进骨形成的同时抑制骨吸收。目的:旨在探讨骨硬化蛋白单克隆抗体在治疗骨质疏松中的作用机制及最新进展。方法:由第一作者应用计算机检索 PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库和万方数据库(2005年 5 月至 2013 年 5 月)相关文献。在标题、摘要、关键词中以"osteoporosis,antibody,sclerostin,Wnt,SOST"或"骨质疏松,单克隆抗体,骨硬化蛋白,Wnt 通路"为检索词进行检索。选择文章内容与骨硬化蛋白单克隆抗体有关者,同一领域文献则选择近期发表在权威杂志文章。结果与结论:初检得到 170 篇文献,根据纳入标准选择关于骨硬化蛋白单克隆抗体的 54 篇文献进行综述。骨硬化蛋白通过与 Wnt 经典信号通路共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白 5/6 结合以阻断 Wnt 通路,从而抑制成骨细胞分化及矿化。其单克隆抗体通过与骨硬化蛋白特异性结合而间接促进骨形成、抑制骨吸收,在骨质疏松的治疗中有重大意义。同时,与其他治疗方法相比,骨硬化蛋白作用靶点的组织特异性及骨硬化蛋白单克隆抗体的结合特异性为其增加了应用优势。

骨硬化蛋白单克隆抗体对于有去卵巢大鼠骨折愈合影响的实验研究

目的探索骨硬化蛋白单克隆抗体(Scl-Ab)对去势大鼠股骨干骨折愈合影响的实验研究。方法 30只健康雌性SD大鼠随机行假手术(Sham,n=5)和切除双侧卵巢(OVX,n=25)手术12w后每组各取5只大鼠处死取股骨行双能X线仪检测确保骨质疏松的建立,随后OVX组大鼠建立左侧股骨干中段骨折模型随机的分成2组:OVX组及骨硬化蛋白单克隆抗体治疗(Scl-Ab)组。术后第1天Scl-Ab组开始给予药物治疗:Scl-Ab皮下注射(剂量25 mg/kg,每周2次)直至8 w,8 w时所有大鼠处死取股骨行Micro-CT、硬组织切片检测及HE组织切片检测。结果 Micro-CT结果显示:Scl-Ab组和OVX组相比,骨折端有较多的新生骨形成,且有较高BV/TV、Tb.Th、Tb.N和较低的Tb.Sp值,比较有明显的统计学意义。HE结果表明Scl-Ab组骨折端有更多的骨痂形成,且骨痂更加成熟。硬组织切片观察结果表明:Scl-Ab组骨折端骨痂矿化速度更快,和OVX组表明有统计学意义。结论 Scl-Ab通过增加骨折端骨量及促进骨组织矿化来治疗去卵巢大鼠股骨中段骨折的愈合。

骨硬化蛋白单克隆抗体单用与联合黄芪对去卵巢诱导的骨质疏松疗效比较

目的:探讨骨硬化蛋白单克隆抗体(Scl-Ab)单用与联合黄芪对去卵巢诱导的骨质疏松治疗效果的比较。方法:随机将30只雌性健康SD大鼠行切除双侧卵巢手术(OVX组,n=25)和假手术(Sham组,n=5),手术12周后各取5只大鼠处死并取股骨行Micro-CT检测骨质疏松动物模型是否建立。建模成功后将OVX组大鼠随机分成2组:Scl-Ab组和Scl-Ab+黄芪组。术后第1天Scl-Ab+黄芪组给予药物治疗:Scl-Ab皮下注射(12.5 mg/kg,每周2次);同时每天给于200 mg/kg黄芪液灌胃,直至12周。Scl-Ab组则给予Scl-Ab皮下注射(25 mg/kg,每周2次),并且每天给予200 mg/kg 0.9%氯化钠溶液灌胃,直至12周。用药12周时处死所有大鼠并取股骨行Micro-CT、硬组织切片检测。结果:与Scl-Ab组比,Scl-Ab+黄芪组大鼠股骨远端有较高的股骨BMD、BV/TV、Tb.Th、Tb.N、Conn.D、MAR和较低的Tb.Sp,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:Scl-Ab联合黄芪对去卵巢诱导的大鼠骨质疏松治疗效果要优于单用Scl-Ab。

脉冲电磁场磁疗与骨硬化蛋白单克隆抗体联合干预绝经后新西兰大白兔骨代谢和骨微结构的变化

背景:脉冲电磁场与骨硬化蛋白单克隆抗体皆能对绝经后新西兰大白兔骨代谢产生良好影响,但关于两者联合干预的效果至今少有报道。目的:探讨脉冲电磁场联合骨硬化蛋白单克隆抗体对绝经后新西兰大白兔骨代谢的影响,探索其对骨质疏松症的治疗价值。方法:采用卵巢切除法建立新西兰大白兔绝经后骨质疏松动物模型。将实验动物随机分为4组:卵巢切除组、脉冲电磁场组、骨硬化蛋白单克隆抗体组和脉冲电磁场+骨硬化蛋白单克隆抗体组,每组10只。术后第1天起,脉冲电磁场组给予脉冲电磁场磁疗每天1次;骨硬化蛋白单克隆抗体组给予骨硬化蛋白单克隆抗体皮下注射每周2次;脉冲电磁场+骨硬化蛋白单克隆抗体组接受脉冲电磁场磁疗每天1次、每周5次,骨硬化蛋白单克隆抗体皮下注射每周2次;卵巢切除组皮下注射相同剂量的生理盐水每周2次,干预共8周。8周后行骨代谢指标检查、骨密度测定、MicroCT骨微结构参数检测。动物研究中的所有程序经复旦大学实验动物科学部批准(20171263A193)。结果与结论:①卵巢切除6个月新西兰大白兔骨密度显著下降,提示骨质疏松模型建立成功;②与卵巢切除组相比,3个治疗组L3椎体的骨密度均显著增加(P<0.05);③3个治疗组血清骨特异性碱性磷酸酶水平均显著高于卵巢切除组,血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平均显著低于卵巢切除组;脉冲电磁场+骨硬化蛋白单克隆抗体组血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b的水平明显低于脉冲电磁场组、骨硬化蛋白单克隆抗体组;④脉冲电磁场+骨硬化蛋白单克隆抗体组骨微结构参数(骨体积分数骨小梁厚度骨小梁数量骨小梁分离度)均优于脉冲电磁场组、骨硬化蛋白单克隆抗体组(均P<0.05);⑤骨硬化蛋白单克隆抗体和脉冲电磁场联合治疗可以增强去势新西兰大白兔骨密度,改善骨代谢和骨微结构。

骨硬化蛋白与骨质疏松:治疗的新方向

背景:骨硬化蛋白的研究为骨质疏松的治疗提供了一个新的方向,通过促进骨生成,抑制骨吸收改善骨质疏松。目的:系统梳理骨硬化蛋白与骨质疏松相关文献,为进一步研究和促进骨硬化蛋白应用于骨质疏松的临床治疗和预防提供理论支持,提高骨质疏松的诊断和治疗效果。方法:以"Osteoporosis,Sclerostin,Sclerosteosis,Wnt/β-catenin,LRP5/6,Sclerostin antibody,Sclerostin and life style,Romosozumab、Blosozumab"为英文检索词,检索Pub Med数据库相关文献,经过筛选对其中的58篇文献进行分析探讨。结果与结论:(1)骨硬化蛋白的缺失或合成减少能促进骨的生成,骨硬化蛋白抗体在动物实验和临床试验中表现良好,能很好的促进骨生成,抑制骨吸收;(2)临床Ⅲ期试验结果支持前期试验所表现出的骨硬化蛋白单克隆抗体在骨代谢中的双重作用,表现出较好的治疗骨质疏松的应用前景;(3)研究发现血清骨硬化蛋白水平与生活方式关系密切,具体的对应关系还需进一步的验证;(4)大量的实验结果支持骨硬化蛋白应用于临床,骨硬化蛋白的研究为骨质疏松的预防和治疗提供一个新的方向。

Sclerostin单克隆抗体治疗骨质疏松的研究进展

硬骨素(Sclerostin)是由硬化性骨病(sclerosteosis,SOST)基因编码的蛋白质,可以通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(low density lipoprotein receptor-related protein,LRP5/6)结合达到拮抗Wnt蛋白并抑制成骨的作用,已经作为新的药物靶点用于抗骨质疏松药物研发。目前,围绕Sclerostin单克隆抗体已经进行了许多基础研究和临床研究,结果提示该类药物可以提高骨量、促进骨形成、抑制骨吸收,对于骨质疏松有一定治疗效果。但该类药物应用后的副反应,对骨折的影响等方面的研究数据尚不足,有待完善进一步研究。