骨髓源性抑制细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展及与肺癌预后的关系

免疫治疗是肺癌新兴治疗方法,其疗效受肿瘤免疫微环境(tumor immune microenvironment,TIME)影响。骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是免疫微环境的主要免疫抑制细胞,在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移过程中起关键作用。近年来,探索克服MDSCs的免疫抑制,从而增强抗肿瘤治疗疗效的研究已经成为研究热点。在这篇综述中,我们讨论了靶向MDSCs以及与ICI联合治疗的进展,并总结了MDSCs对肺癌患者预后的影响。

结直肠癌肝转移患者癌细胞白细胞介素-13受体α2的表达及其与骨髓源性抑制细胞的关系

目的探讨白细胞介素-13受体α2(IL-13Rα2)在结直肠癌肝转移患者细胞中的表达及其与骨髓源性抑制细胞(MDSCs)的关系。方法回顾性分析2000—2013年复旦大学附属华山医院手术的68例结直肠癌肿瘤患者石蜡切片,使用常规免疫染色方案,切片观察IL-13Rα2表达。采用抗CD11B抗体和抗CD33抗体进行双重染色,采用荧光抗体、山羊抗兔免疫球蛋白(H+L)抗体和山羊抗鼠免疫球蛋白(H+L)抗体对CD33进行显示。3位病理专家进行双盲独立评估IL-13Rα2染色载玻片。结果结直肠癌肝转移患者IL-13Rα2阳性率最高(90.8%),其次为脑转移(65.0%)、原发病灶(60.0%)、其他转移(53.0%),差异有统计学意义(P<0.05)。在肝转移病例中,IL-13Rα2表达与MDSCs数量呈线性相关(r=0.740,P<0.05)。48例远处转移病例的平均生存期为(12.6±5.2)个月。结论IL-13Rα2水平升高提示结直肠癌远处转移患者的预后较差,推测IL-13Rα2通过调节结直肠癌细胞来诱导MDSCs增殖并促进肿瘤肝转移。

伊曲康唑对慢性阻塞性肺疾病模型大鼠骨髓源性抑制细胞的影响及意义

目的探讨伊曲康唑对慢性阻塞性肺疾病(COPD)模型大鼠骨髓源性抑制细胞(MDSC)的影响及意义。方法按照随机数字表法将40只大鼠分为对照组、模型组、低剂量组和高剂量组,每组10只。对照组大鼠给予常规喂养;后3组大鼠按被动香烟烟雾吸入法构建COPD模型,低剂量组和高剂量组大鼠于被动吸烟12周后,分别口服10mg/kg和50mg/kg伊曲康唑,1次/d,共4周。分别检测并计算各组大鼠的第0.3s用力呼气量与用力肺活量的比值(FEV0.3/FVC)、肺顺应性和气道阻力及气道病理学评分;采用流式细胞术和免疫荧光技术分析外周血MDSC比例和肺组织中MDSC计数,Western blot法和RT-PCR法测定肺组织中诱导型一氧化氮合酶(i NOS)、转化生长因子-β(TGF-β)和精氨酸酶1(ARG1)蛋白及m RNA表达。结果与对照组相比,模型组外周血MDSC比例、肺组织MDSC细胞数、i NOS、TGF-β、ARG1表达水平均增高(均P<0.05);与模型组相比,低剂量组和高剂量组外周血MDSC比例、肺组织中MDSC计数及i NOS、TGF-β、ARG1表达水平均明显降低(均P<0.05)。与对照组相比,模型组FEV0.3/FVC和顺应性降低,气道阻力和小气道病理评分均增高(均P<0.05);与模型组相比,低剂量组和高剂量组FEV0.3/FVC和顺应性明显增高,气道阻力和气道病理评分均明显降低(均P<0.05)。结论伊曲康唑能降低外周血MDSC比例及肺组织中MDSC计数,抑制MDSC分泌功能,有助于改善COPD大鼠的肺通气功能、降低气道炎症反应。

前列腺癌源性外泌体通过MMP家族蛋白酶调控骨髓源性免疫抑制细胞的迁移能力

目的探讨前列腺癌来源的外泌体(exosomes)是否通过上调骨髓源性免疫抑制细胞(MDSCs)的金属基质蛋白酶(matrix metalloproteinase)MMP9、MMP2的分泌,进而增强MDSCs向外周迁移的能力。方法通过超速离心法提取鼠源性前列腺癌RM-1细胞上清中的外泌体,电镜观察外泌体的典型形态,Western blot鉴定外泌体的表面标记蛋白。流式细胞术检测荷瘤小鼠不同时间段肿瘤组织中MDSCs的比例,以及外泌体注射至正常小鼠体内后骨髓、脾脏中MDSCs的比例变化。免疫磁珠提取正常小鼠骨髓中的MDSCs,将MDSCs与RM-1-exosomes(50μg)共培养24 h后,免疫荧光观察MDSCs对外泌体的摄取情况。Western blot检测MDSCs表达MMP9、MMP2蛋白的情况,并用侵袭迁移实验检测MDSC与外泌体共培养前后的穿透能力。结果电镜下观察RM-1来源的外泌体呈典型椭圆碟形结构,直径约为30~100 nm。其表面标志蛋白CD63、HSP70、TSG101高表达验证了提取物质为外泌体。MDSCs与外泌体共培养后,免疫荧光可观察到MDSCs能大量摄取RM-1-exosome,侵袭迁移实验显示共培养后的MDSCs穿透基底膜的能力显著增强(P<0.05)。Western blot验证了共培养后的MDSCs表达MMP9、MMP2蛋白较空白组明显升高(P<0.05)。结论前列腺癌细胞来源的外泌体可通过增加MDSCs分泌MMP9、MMP2蛋白从而增强MDSCs向外周迁移的能力。

肾癌患者中外周血淋巴细胞亚群、T-reg、MDSC的表达及临床意义

目的 采用流式细胞术分析肾癌患者MDSC、T-reg、CD_(3)^(+)CD4^(+)T细胞、CD_(3)^(+)CD_(8)^(+)T细胞和CD3-CD_(1)^(+)6CD_(5)^(+)6细胞的表达情况,以及各项指标与肾癌进展的相关性,探讨各项指标在肾癌治疗预后中的相关价值。方法 选取2021年9月至2022年11月住院的肾癌患者44例为肾癌组,选取29例健康人作为对照组。清晨,空腹采集3 mL静脉血。所有肾癌患者均已通过组织病理学诊断。采用全血9色荧光11参数流式细胞术检测肾癌患者和健康体检者MDSC、Treg、CD_(3)^(+)CD_(4)^(+)T细胞、CD_(3)^(+)CD_(8)^(+)T细胞、CD_(3)^(+)CD_(4)^(+)T细胞/CD_(3)^(+)CD_(8)^(+)T细胞比值和CD3-CD_(1)^(+)6CD_(5)^(+)6细胞表达水平。收集患者的临床数据:包括年龄、性别、BMI、临床分期、肿瘤大小、病理类型。结果 肾癌组与对照组之间性别、年龄、BMI差异均无统计学意义(P>0.05)。肾癌组与对照组之间外周血CD_(3)^(+)CD_(4)^(+)、CD_(3)^(+)CD_(8)^(+)、CD_(3)^(+)CD_(4)^(+)/CD_(3)^(+)CD_(8)^(+)、NK、T-reg、PMN-MDSC、M-MDSC水平差异有统计学意义(P<0.05)。肾癌患者CD_(3)^(+)CD_(4)^(+)、CD_(3)^(+)CD_(8)^(+)的表达水平低于对照组(P<0.05),T-reg、PMN-MDSC、M-MDSC的表达水平高于对照组(P<0.05)。肾癌周血中患者外的CD_(3)^(+)CD_(4)^(+)、CD_(3)^(+)CD_(8)^(+)、CD_(3)^(+)CD_(4)^(+)/CD_(3)^(+)CD_(8)^(+)、NK、T-reg、PMN-MDSC、M-MDSC的表达水平与性别、年龄、BMI、病理学类型水平无显著相关(P>0.05)。CD_(3)^(+)CD_(8)^(+)T、CD_(3)^(+)CD_(4)^(+)/CD_(3)^(+)CD_(8)^(+)、NK与肿瘤大小、临床分期之间无明显相关性(P>0.05),CD_(3)^(+)CD_(4)^(+)、M-MDSC、PMN-MDSC、Treg与肿瘤大小、临床分期有相关性(P<0.05)。经Logistic回归分析结果显示:外周血CD_(3)^(+)CD_(4)^(+)淋巴细胞低表达,T-reg、PMN-MDSC、M-MDSC的高表达可能与肾癌患者分期相关(P<0.05)。通过构建ROC曲线结果显示:按照临床分期进行分组,“0”为Ⅰ期、Ⅱ期组,“1”为,Ⅲ期、Ⅳ期组,T-reg、PMN-MDSC、M-MDSC血清指标水平检测肾细胞Ⅲ期、Ⅳ期患者的AUC均>0.70,均有一定的评估价值。T-reg、PMN-MDSC、M-MDSC、M-MDSC+Treg、PMN-MDSC+Treg与参考线比较差异有统计学意义(P<0.05),其中PMN-MDSC+Treg联合检测的差异性最为显著(P<0.05)。结论 肾癌患者与对照组相比CD_(3)^(+)CD_(4)^(+)T细胞、CD_(3)^(+)CD_(8)^(+)T、CD3-CD_(1)^(+)6CD_(5)^(+)6细胞有明显降低,CD4/CD8比值升高,PMN-MDSC、M-MDSC和Treg细胞明显升高,提示机体的免疫功能受损。CD_(3)^(+)CD_(4)^(+)、PMN-MDSC、M-MDSC、T-reg在肿瘤大小、临床分期中表达水平不同,肿瘤直径越大,临床分期越晚,PMN-MDSC、M-MDSC、T-reg表达水平越高。外周血MDSC、T-reg与肾癌临床分期相关,外周血MDSC、T-reg对于肾癌的发生、发展和预后可能有一定的提示意义。

白细胞介素-33在痛风中的作用研究进展

痛风是由单钠尿酸盐晶体在关节和关节周围组织中沉积引发的炎症性疾病。白细胞介素(IL)-33是IL-1家族成员之一,当组织受损时以警报素的形式释放,与ST2受体结合发挥免疫调节功能。综述近年来IL-33在痛风中的作用研究进展,发现IL-33可通过影响免疫细胞的募集,调控炎症因子的释放参与痛风的发病过程,表现出双向免疫调节作用,既能加重炎症反应,又有助于炎症缓解。

携载LXR激动剂近红外光响应性纳米粒的光热协同免疫效应

背景:乳腺癌严重危害着全球女性的身心健康。发展乳腺癌的早期准确诊断和高效治疗策略对于提升患者生存机会至关重要。目的:制备携载近红外染料IR780和LXR激动剂(RGX104)的新型多功能靶向纳米粒(PLGA-IR780-RGX104),检测其基本理化性质、体外光声显像及光热联合免疫协同治疗乳腺癌的效果。方法:①以乳酸羟基乙酸共聚物为载体,采用双乳化法制备新型多功能靶向纳米粒PLGA-IR780-RGX104,检测该纳米粒的基本理化性质及体外光声显像效果;②取对数生长期的小鼠乳腺癌细胞4T1,分5组培养:PBS组、PBS+激光照射组、PLGA-IR780-RGX104组、PLGA-RGX104+激光照射组、PLGA-IR780-RGX104+激光照射组,每组分40,50,60,70,80 mg/L 5个质量浓度,培养24 h后,采用CCK8法检测细胞存活率;③将4T1细胞与骨髓细胞在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的刺激下共培养于Transwell小室中,分7组处理:无4T1细胞组、PBS组、游离RGX104组、PLGA-IR780组、PLGA-IR780+激光照射组、PLGA-IR780-RGX104组、PLGA-IR780-RGX104+激光照射组,培养6 d后,采用流式细胞计数法评估各组骨髓细胞中骨髓源性抑制细胞的数量。结果与结论:①新型多功能靶向纳米粒大小均匀、分散性好,单个纳米粒呈球形,平均粒径为275.00 nm,平均电位为-12.00 mV,IR780及RGX104的包封率分别约为93.47%和84.30%,载药量分别为4.20%和6.68%;激光照射后,纳米粒中RGX104的释放速率加快;纳米粒具有明显的光声信号,且随着纳米粒溶液质量浓度的升高,光声信号增强;②随着纳米粒溶液质量浓度的增加,PLGA-RGX104-IR780+激光照射组细胞存活率依次减低,且明显低于相同质量浓度下的其他4组(P均<0.0001);③PLGA-IR780-RGX104+激光照射组骨髓源性抑制细胞数量少于PBS组、PLGA-IR780+激光照射组、PLGA-IR780-RGX104组(P均<0.0001),与无4T1细胞组、游离RGX104组相当(P>0.05);④结果表明,载IR780和LXR激动剂的新型多功能靶向纳米粒可用于光声显像引导下光热联合免疫协同治疗乳腺癌。

骨髓来源抑制性细胞在血液系统肿瘤中的研究进展

骨髓来源抑制性细胞(MDSC)是一种能够调节免疫反应的未成熟髓样细胞的异质群体,它们在肿瘤的形成和进展中起着重要作用,在感染和炎性疾病中可抑制免疫反应。近年MDSC在肿瘤免疫学领域引起了广泛的关注,尤其是在实体肿瘤中,但MDSC在血液系统肿瘤中的研究知之甚少。文章就MDSC在血液系统肿瘤,包括多发性骨髓瘤(MM)、淋巴瘤、白血病和骨髓增生异常综合征(MDS)等中的特性、功能和相关临床研究进行总结,为血液系统肿瘤的治疗提供新思路。

COX-2抑制剂联合舒尼替尼增强对荷瘤小鼠肾癌抑制作用的机制

目的通过COX-2抑制剂与舒尼替尼联合用药,观察其对荷RenCa肾癌BALB/c小鼠移植瘤的抑制作用,以及对小鼠外周血、脾脏、淋巴结的骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)与调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)的影响。方法建立BALB/c小鼠RenCa肾癌皮下移植瘤模型。模型动物分为4组,每组10只,分别为舒尼替尼治疗组、COX-2抑制剂(塞来昔布)治疗组、舒尼替尼+COX-2抑制剂治疗组和空白对照组。各组按时给药并绘制肿瘤生长曲线;流式细胞术检测小鼠外周血、脾脏中Treg、MDSC数目的变化;流式细胞术分选MDSC,提取蛋白质,Western blot检测STAT-3水平。结果联合用药组相较于对照组,脾脏MDSC数目明显降低(1.22%±0.15%vs.9.34%±0.58%,P<0.01),外周血MDSC数目明显降低(12.7%±0.85%vs.23.0%±1.68%,P<0.01),脾脏Treg明显降低(11.3%±1.69%vs.22.4%±2.31%,P<0.01),外周血Treg明显降低(3.30%±0.64%vs.11.9%±1.53%,P<0.01)。经流式细胞术分选后的脾脏MDSC中,联合用药组较单用药组STAT-3水平明显下降(P<0.01)。结论 COX-2抑制剂与舒尼替尼联合用药对肾透明细胞癌的抗肿瘤作用优于任何单独用药,其机制可能是通过减少免疫抑制细胞,调节机体肿瘤免疫环境,从而增强分子靶向药物的抗肿瘤效果。

肺癌小鼠MDSC和T细胞变化

目的:探讨肺癌小鼠CD4+T细胞、CD8+T细胞和骨髓源性抑制细胞(MDSC)的比例和数量变化。方法:采用LLC细胞皮下接种制备小鼠肺癌肿瘤模型,流式细胞仪检测肿瘤小鼠骨髓、脾脏、淋巴结内CD4+T细胞、CD8+T细胞和MDSC的数量变化。结果:与正常对照小鼠相比,肿瘤小鼠脾脏、淋巴结内CD4+T细胞、CD8+T细胞的比例和数量显著降低,骨髓CD4+T细胞变化不明显,但CD8+T细胞显著减少。MDSC在肿瘤小鼠骨髓、脾脏和淋巴结内的比例和数量则显著增加。结论:肺癌小鼠T细胞数量降低而MDSC细胞数量增加,诱导对肿瘤细胞的免疫耐受。

酪氨酸激酶抑制剂对肾癌免疫微环境的调节及其机制

酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)是转移性肾癌的标准治疗方案。最新的研究发现,TKI不仅可以抑制肿瘤血管形成,还对肾癌免疫微环境起到调节作用。肾癌及其周围组织所形成的抑制性的免疫微环境是疾病进展、治疗耐受的重要原因。TKI通过阻断磷酸化信号转导子及转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)等信号通路,减少具有免疫抑制功能的骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC),加强自然杀伤性T细胞功能。TKI还可以抑制调节性T细胞(regulatory T cells,Treg),起到增强细胞免疫的作用。TKI联合免疫治疗可能成为治疗转移性肾癌的新趋势。

缺氧对骨髓源性抑制性细胞向肿瘤相关巨噬细胞分化的影响

目的探讨缺氧条件下糖代谢对骨髓源性抑制性细胞(MDSCs)向肿瘤相关巨噬细胞(TAM)分化的影响。方法采用流式细胞术选出MDSCs,Western blot法检测缺氧或非缺氧条件下MDSCs中缺氧诱导因子1α(HIF-1α)、信号转导与转录激活因子3(STAT3)的蛋白表达。缺氧条件下加入HIF-1α抑制剂LW6 20μmol/L、2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)0.5、5 mmol/L或寡霉素A 0.5 mmol/L后,采用流式细胞术观察MDSCs向巨噬细胞体外分化的情况。采用流式细胞术、RT-PCR和ELISA法检测MDSCs分化的细胞具有TAM特征的情况。结果与非缺氧条件相比,缺氧条件下HIF-1α蛋白表达、MDSCs向巨噬细胞分化的比例增加(P<0.05),STAT3蛋白表达降低(P<0.05);而加入HIF-1α抑制剂LW6可逆转上述各指标的变化过程(P<0.05)。2-DG 5 mmol/L和寡霉素A 0.5 mmol/L可下调缺氧条件下MDSCs向巨噬细胞分化(P<0.05)。在缺氧条件下,MDSCs分化的巨噬细胞特征为CD206阳性、Arg-1基因表达升高以及分泌的IL-10含量增加(P<0.05),具有显著的TAM特征。结论在缺氧条件下,MDSCs可能通过上调HIF-1α的表达促进糖酵解作用,进而促使其向TAM分化。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者髓源性抑制细胞的免疫功能及其机制

目的探讨阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者髓源性抑制细胞(MDSC)的免疫功能及其机制。方法选取2015年1月至2016年12月就诊于苏州大学附属第一医院睡眠中心经多导睡眠监测确诊的呼吸暂停低通气指数(AHI)>30次/h的OSAS患者20例(OSAS组)和年龄匹配的健康体检者(健康对照组)20名,采用流式细胞术检测其外周血单核样CD14+低表达或者缺乏人类白细胞DR抗原(HLA-DR-/low)MDSC占CD14+单核细胞的比例。流式细胞仪分选两组外周血CD14+HLA-DR-/low MDSC,磁珠阴性选择法分选人外周血中的T细胞;T细胞增殖试验中,将经羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺酯(CFSE)标记的人T细胞与自体MDSC共孵育,流式细胞仪检测各组T细胞的CFSE荧光强度。酶联免疫吸附(ELISA)法和Western印迹法检测两组MDSC中白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-10、转化生长因子β1(TGF-β1)的浓度和程序性死亡配体1(PD-L1)的表达阳性率及精氨酸酶1(Arg1)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的相对表达量。结果OSAS组外周血CD14+HLA-DR-/low MDSC占CD14+单核细胞的比例显著高于健康对照组[(12.5±1.5)%比(3.5±0.4)%,P<0.05];OSAS组MDSC抑制T细胞增殖的能力显著强于健康对照组MDSC[(23.2±1.1)%比(53.7±3.2)%,P<0.05];OSAS组MDSC中IL-6、TNF-α、IL-10、TGF-β1的浓度均显著高于健康对照组[(1316±163)比(642±72)ng/L、(316±35)比(167±18)ng/L、(385±42)比(108±26)ng/L、(44276±4589)比(9557±1124)ng/L](均P<0.05);OSAS组MDSC的膜分子PD-L1表达阳性率显著高于健康对照组[(75.6±7.9)%比(30.6±2.5)%,P<0.05];OSAS组MDSC中Arg1、iNOS、HIF-1α相对表达量分别为健康对照组的(4.6±0.5)、(2.8±0.3)、(4.3±0.4)倍(均P<0.05)。结论OSAS患者可能通过活化HIF-1α信号等诱导MDSC数量增加、免疫抑制相关分子表达升高,进而增强MDSC的免疫抑制功能。

肺肿瘤小鼠MDSC、Treg及传统T细胞变化研究

目的探讨肺肿瘤小鼠骨髓源性抑制细胞(MDSC)、调节性T细胞(Treg)和传统T细胞的变化及机制。方法采用配对设计将20只C57BL/6小鼠随机均分为Lewis肺癌细胞注射组(LLC组)和正常对照组(NC组),LLC组采用皮下注射LLC细胞100μL(1×10~6)制备肺肿瘤小鼠模型,对照组注射等量生理盐水。待肿瘤形成后取小鼠脾细胞,采用流式细胞仪检测肺肿瘤小鼠MDSC、Treg及CD4^+和CD8^+T细胞比例和数量变化,膜联蛋白-V(Annexin-Ⅴ)染色检测CD4^+和CD8^+T细胞凋亡变化,5-溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)染色检测CD4^+和CD8^+T细胞增殖变化。结果与NC组相比,LLC组脾脏MDSC比例和数量明显增加,CD4^+Foxp3^+Treg所占CD4^+T细胞比例和数量明显增加,而CD4^+和CD8^+T细胞所占脾细胞比例和数量明显降低(均P<0.05)。与NC组相比,LLC组CD4^+和CD8^+T细胞增殖明显降低,同时CD8^+T细胞凋亡明显增加(P<0.05)。结论 MDSC和Treg细胞在肺肿瘤小鼠数量增加,同时,MDSC和Treg抑制CD4^+和CD8^+T细胞增殖,并促进CD8^+T细胞凋亡。

小鼠肺肿瘤发展过程中外周血NKT和MDSC细胞变化

目的:探讨小鼠肺癌细胞生长过程中自然杀伤性T细胞(NKT)和骨髓源性抑制细胞(MDSC)变化。方法:采用小鼠Lewis肺癌细胞系(LLC)制备小鼠皮下肿瘤模型,在肿瘤生长不同时间取鼠尾血,提取白细胞进行相关抗体染色,采用流式细胞仪进行NKT和MDSC细胞检测。结果:肺癌小鼠随着肿瘤增大外周血NKT细胞比例逐渐降低,而MDSC细胞比例逐渐增加,与正常对照小鼠相比,二者均存在显著差异。结论:小鼠NKT细胞和MDSC细胞在肺肿瘤发展过程中呈相反趋势变化,二者可作为肺癌发展的潜在监测指标。

MDSC靶向免疫治疗胰腺癌的研究进展

胰腺癌(pancreatic cancer,PC)是一种高度恶性的消化系统肿瘤,生存率低且预后较差。大多数胰腺癌患者在疾病早期均无明显临床表现,发现就诊时已处于疾病中晚期。在其发展演变过程中形成了独特且复杂的肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)。由于胰腺癌发病的隐匿性,针对于胰腺癌中晚期患者,仅靠一些传统治疗手段比如手术切除,化疗等显得十分局限,目前缺乏有效的治疗方案。当然,这也与胰腺癌的TME的免疫抑制性有关。一些免疫抑制性细胞,如骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、调节性T细胞(T-regulatory cells,Treg细胞)等在帮助肿瘤免疫逃逸方面发挥着重要的免疫抑制作用。因此,被认为是治疗胰腺癌的一大难点。近年来,随着对TME的深入研究,免疫治疗也逐渐作为一种新的治疗策略,在多种恶性肿瘤的治疗中取得重大进展。研究发现,靶向MDSC疗法是一种新的且有效的胰腺癌治疗方法。该文就MDSC在TME中发挥的作用及其作为潜在靶点免疫治疗胰腺癌的相关进展进行介绍,以期为胰腺癌等肿瘤的治疗提供新方向。

人参皂苷通过上调糖皮质激素受体表达对AIH小鼠肝脏的保护作用

目的 研究人参皂苷通过调节糖皮质激素受体与骨髓源性免疫抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)增殖改善自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)的机制。方法 小鼠分组为空白组、模型组、人参皂苷(AIH+GSS)组与地塞米松(AIH+DEX)组。使用S-100与佐剂构建AIH小鼠模型,以地塞米松作为阳性对照。通过流式细胞术检查外周血MDSC、调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)、辅助性T细胞17 (T helper 17 cell, Th17)细胞比例,检测血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)活性,通过HE、Masson染色检查肝脏病理,分离外泌体并检测miRNA-223的表达情况,检查糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)、精氨酸酶1(arginase type 1, Arg-1)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthases, i NOS)与肌细胞特异性增强因子2C(myocyte-specific enhancer factor 2C, MEF2C)等蛋白的表达情况。结果 模型组小鼠血清ALT、AST水平较空白组均显著升高(P<0.001);与模型组相比,AIH+DEX组以及AIH+GSS组小鼠血清ALT、AST水平显著降低(P<0.001)。HE、Masson染色结果显示,相比于模型组小鼠,AIH+DEX组与AIH+GSS组界面区炎细胞浸润明显减少,小叶形态较正常,胶原纤维增生较少。模型组小鼠MDSC、Treg细胞数量较健康对照组显著下降(P<0.001),Th17细胞数量显著上升(P<0.01);AIH+DEX组与AIH+GSS组MDSC、Treg细胞数量高于模型组,Th17细胞数量下降(P<0.001,P<0.01,P<0.05);模型组mi RNA-233表达显著高于空白组(P<0.001);AIH+GSS组与AIH+DEX组miRNA-223的表达水平均显著低于模型组(P<0.001)。模型组MDSC功能蛋白Arg-1、i NOS、MEF2C以及GR表达水平较空白组显著降低(P<0.001);AIH+DEX组和AIH+GSS组的蛋白表达水平较模型组明显上升(P<0.001)。AIH+GSS组Arg-1、i NOS转录水平略低于AIH+DEX组(P<0.01)。结论 与糖皮质激素类似,人参皂苷可通过上调糖皮质激素受体表达,抑制miRNA-223表达,促进AIH小鼠MDSCs增殖,调节Treg细胞与Th17细胞数量,降低血清ALT、AST活性,减轻AIH带来的肝细胞损伤。

丹参-人参配伍调控MDSCs重塑黑色素瘤免疫微环境的研究

目的研究丹参-人参配伍对鼠源黑色素瘤细胞株B16F10体内外免疫微环境的影响及其干预B16F10血行转移的作用机制。方法体外构建T淋巴细胞-B16F10共培养体系,流式细胞术检测丹参-人参配伍体外能否增强T淋巴细胞对B16F10的杀伤能力;构建B16F10小鼠尾静脉血行转移模型,利用动物活体成像技术、HE染色法观察丹参-人参体内对B16F10肺转移的作用。利用流式细胞术、免疫组化及免疫荧光技术检测荷瘤小鼠体内CD4^(+)、CD8^(+)T细胞、骨髓源性抑制细胞(MDSCs)等免疫细胞数量,利用qPCR技术检测MDSCs增殖的相关mRNA表达水平。结果丹参-人参配伍体外可增强T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤能力,在体可有效抑制小鼠B16F10肺转移,增强CD4^(+)、CD8^(+)T细胞浸润,通过抑制MDSCs增殖的相关mRNA表达水平,进而抑制转移灶MDSCs的表达。结论丹参-人参配伍可通过调控MDSCs重塑黑色素瘤免疫微环境,达到抑制肿瘤转移的目的。研究为丹参-人参配伍的临床抗肿瘤转移应用奠定基础。

循环和肿瘤组织内中性粒细胞促肿瘤机制

中性粒细胞是人体内最常见的炎细胞,也是肿瘤微环境中最丰富的细胞种类。正常中性粒细胞来源于骨髓造血干细胞,具有清除病原、组织修复作用;而在肿瘤背景下,中性粒细胞会衍生出骨髓源性抑制细胞(MDSCs)亚群,这是一种未成熟中性粒细胞,具有强烈免疫抑制作用。循环MDSCs通过产生活性氧及精氨酸酶抑制T淋巴细胞抗肿瘤免疫,释放中性粒细胞胞外陷阱促进肿瘤细胞血运转移。肿瘤组织内MDSCs通过表达PD-L1抑制T细胞功能,还可释放血管内皮生长因子促进血管新生,释放金属基质蛋白酶引起上皮-间质转化,加剧肿瘤进展。中性粒细胞在肿瘤发生、发展中起到重要的诱导作用,本文就中性粒细胞的起源、循环和肿瘤组织内中性粒细胞促进肿瘤进展的机制作一综述。

非小细胞肺癌患者外周血MDSC的比例及意义

目的本实验研究非小细胞肺癌患者外周血骨髓源性抑制细胞（MDSC）的比例及意义。方法采用流式细胞术计算患者外周血MDSC所占白细胞的比例，分析治疗前后MDSC比例的变化及其与临床特征、C-反应蛋白之间的关系。结果与正常对照组相比，非小细胞肺癌患者外周血MDSC比例明显上升（P〈0．05）。手术及有效的化疗均能降低患者外周血MDSC比例（P〈0．05）；患者外周血MDSC水平与血清C-反应蛋白水平呈正相关，与临床分期相关（P〈0．05），而尚不能认为与年龄、性别、组织学类型相关（P〉0．05）。结论非小细胞肺癌患者外周血MDSC水平明显升高，可能参与形成患者的免疫抑制状态，且患者高水平的MDSC既受肿瘤细胞诱导，又与炎症有关。