靶向T细胞免疫治疗急性髓性白血病的策略

急性髓性白血病(AML)常伴有T细胞免疫功能不全,由于免疫检查点(IC)分子表达上调引起T细胞耗竭是其重要原因之一。利用IC抑制剂治疗AML有一定的临床效果,但患者T细胞耗竭的异质性很大,且还存在其他原因引起的T细胞免疫功能不全,多层面分析区分不同类型的免疫缺陷而采取相应的靶向T细胞免疫治疗才是理想的策略。

尼洛替尼与达沙替尼二线治疗慢性髓性白血病的成本效用分析

目的评估费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期(Ph+CML-CP)患者中对伊马替尼耐药或不耐受的二线尼洛替尼与达沙替尼的成本效果。方法建立状态转移马尔可夫(Markov)模型进行成本效用分析,模型包括4种健康状态:慢性期(CP),加速期(AP),急变期(BP)和死亡。尼洛替尼与达沙替尼治疗的无进展生存率,疾病进展发生率,总生存率等有关临床参数来源于既往发表的研究和专家意见,健康状态效用值来源于文献。通过Treeage软件以增量成本效果比(ICER)作为评价指标,对尼洛替尼和达沙替尼2个方案的总产出和总成本进行评价,并通过单变量、概率敏感性分析评估模型稳定性。结果与选用达沙替尼治疗相比,选用尼洛替尼治疗的ICER为182487.71元·QALY^(-1),低于3倍2021年全国人均GDP。敏感性分析显示主要的影响参数有贴现率,达沙替尼价格和尼洛替尼价格,模型结果稳定。结论选用尼洛替尼相对达沙替尼用于对伊马替尼耐药或不耐受的Ph+CML-CP患者治疗具有成本效用优势。

真实世界中国产甲磺酸氟马替尼治疗慢性髓性白血病慢性期的疗效与安全性分析

目的:评价国产甲磺酸氟马替尼对慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者的临床疗效及安全性。方法:42例采用国产氟马替尼治疗的CML-CP患者纳入研究,其中初诊14例、转换治疗28例。氟马替尼口服,600 mg,1/d,观察评估治疗3、6、12个月时的血液学、细胞遗传学和分子学反应及安全性。结果:治疗≥3、≥6、≥12个月的患者分别有35例、31例、17例。治疗满3个月时,可评估疗效的患者33例,其中32例患者获得CHR,13例达到CCyR,20例患者BCR-ABLIS≤10%,7例患者达到MMR。6个月时,可评估疗效的患者30例,全部获得CHR,17例达到CCyR,18例患者BCR-ABLIS≤1%,16例患者达到MMR。12个月时,17例患者均可评估疗效,均获得CHR,10例达到CCyR,7例患者达到MMR。分别有7、2、1例患者出现III-IV级血小板减少、白细胞减少和贫血。非血液学不良反应依次为腹泻6例、肾功能损害4例、皮疹及瘙痒症3例、肝功能损害3例,恶心呕吐、发热及骨关节肌肉痛各1例。结论:在真实世界中,国产甲磺酸氟马替尼无论是作为CML-CP患者的一线治疗还是二、三线转换治疗,近期疗效肯定、安全性可靠。

氟马替尼治疗慢性髓性白血病慢性期患者的临床疗效及安全性分析

目的:探讨国产新药甲磺酸氟马替尼对初诊慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者的临床疗效及安全性。方法:收集2020年3月1日至2022年3月31日西南医科大学附属医院血液内科收治的32例成人初诊未经过除羟基脲外其他任何抗CML治疗的CML-CP患者,给予甲磺酸氟马替尼600 mg,1/d,口服,评估治疗3、6、12个月时患者的血液学、细胞遗传学和分子学反应及安全性。结果:治疗≥3个月的患者31例,治疗≥6个月的患者24例,治疗≥12个月的患者14例。治疗3个月时,31例患者中30例获得完全血液学反应(CHR);24例患者进行了细胞遗传学检测,获得主要遗传学反应(MCyR)22例,其中21例获得完全细胞遗传学反应(CCyR);25例患者进行了分子学检测,BCR-ABLIS≤10%的患者22例,其中10例BCR-ABLIS≤0.1%,6例BCR-ABLIS≤0.01%。治疗6个月时,24例患者中23例获得CHR;17例进行了细胞遗传学检测,全部获得CCy R;23例进行了分子学检测的患者中20例BCR-ABLIS≤1%,其中16例BCR-ABLIS≤0.1%,12例BCR-ABLIS≤0.01%。治疗12个月时,14例患者全部获得CHR和CCy R;10例BCR-ABLIS≤0.1%,其中9例BCR-ABLIS≤0.01%。Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少、血小板减少及贫血发生率分别为13.3%、20.0%和3.3%,有1例患者因氟马替尼治疗1月内发生严重而持久的血液学不良反应而停药。主要的非血液学不良反应依次为肝功能异常(20.0%)、腹泻(10.0%)、骨关节疼痛(10.0%)、肌肉痉挛(6.7%)、皮疹(6.7%)、肾功能损害(6.7%)、恶心(3.3%),多为Ⅰ-Ⅱ级,无患者发生Ⅳ级非血液学不良反应。无药物毒性相关性死亡。结论:国产新药甲磺酸氟马替尼一线治疗初诊CML-CP能够使患者早期、快速获得深层分子学反应和细胞遗传学反应,且安全性良好。

基于高通量测序技术检测慢性髓性白血病患者ABL激酶区突变的临床价值

目的:对比分析高通量测序法与Sanger测序法检测慢性髓性白血病(CML)患者ABL激酶区突变的效能及临床价值。方法:采集2017年7月至2021年3月于河南省肿瘤医院就诊的147例CML患者的198例次样本,同时进行高通量测序和Sanger测序,检测ABL激酶区突变,并收集相关临床数据进行对比分析。结果:高通量测序法检出总体突变比例和≥2个突变的比例明显高于Sanger测序法(P=0.01;P=0.046)。22例次检出≥2个突变,其中发现5例次(22.7%)复合突变。高通量测序法可检出Sanger法无法检出的低比例突变。198例次样本中检出低比例突变25例次(12.6%),高比例突变33例次(16.7%)和高低比例混合突变10例次(5.1%)。相关临床因素分析中,最佳反应期、失败期和警告期突变检出比例和发生低比例突变占比均逐渐升高(突变比例,P=0.016;低比例突变,P=0.005),伴随附加染色体异常出现突变的比例也明显升高(P=0.009)。接受一线、二线治疗的患者检出突变的比例明显低于接受三线及以上治疗的患者(P=0.006)。基于突变位点的VAF值分析有助于可视化评估耐药CML细胞的克隆演变状态。结论:高通量测序法较Sanger测序法检测突变更加敏感、准确,有助于临床精准、可视化评估TKI治疗反应和优化CML治疗策略。

氟马替尼作为二线或三线药物治疗慢性髓性白血病慢性期患者的临床疗效及安全性

目的:研究二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)国产甲磺酸氟马替尼作为二线或三线药物治疗慢性髓性白血病(CML)慢性期(CP)患者的临床疗效及安全性。方法:2020年01月至2022年06月于某医院血液内科收治的38例一二线TKI治疗失败或不耐受和追求深层分子学反应的CML-CP患者,给予氟马替尼600 mg qd治疗,评估治疗后血液学、细胞遗传学、分子学反应及安全性。结果:接受氟马替尼二线治疗的患者31例(二线治疗组),中位随访33(2~42)个月,累积CCyR率为78.6%(22/28),累积MMR率为61.3%(19/31)。11例治疗前未达CCyR患者,4例(36.4%)获得CCyR;26例未达MMR患者,14例(53.8%)获得MMR。接受氟马替尼三线治疗的患者7例(三线治疗组),中位随访31(9~37)个月,4例治疗前未达MMR患者,2例获得MMR。追求深层分子学反应7例,6例于治疗后3~6个月达到MR4.0,1例于治疗后12个月达到MR4.0。随访期间共有5例患者死亡,4例患者于治疗后2~8个月内进展至急变期,2例检出E255K/V突变,1例同时检出T315I和K357R突变,分别于治疗后4个月、8个月、9个月、10个月时死亡;1例于治疗29个月时死于第二肿瘤。33个月预计总生存率为85.9%,无进展生存率为83.1%。血液学不良反应:Ⅲ-Ⅳ级中性粒细胞减少1例(3.3%),Ⅲ-Ⅳ级血小板减少2例(6.7%)。非血液学不良反应轻微,未发生Ⅲ-Ⅳ级不良反应。结论:国产新药甲磺酸氟马替尼作为二三线药物治疗CML临床疗效确切,总体安全性良好,但仍需更多数据验证其长期疗效与安全性。

比较4种积分系统评估慢性髓性白血病预后的临床研究

目的探讨4种预后评分系统对慢性髓性白血病的预后评估的指导作用。方法回顾性收集2012年1月至2020年12月期间在萍乡市人民医院首次诊断为慢性髓性白血病的42例患者的临床资料。收集患者基线资料,采用ELTS积分、Sokal积分、Hasford积分、EUTOS积分四种积分方法,对患者进行危险分层。采用log-rank检验比较各分组的总生存期(Overall suivival OS)及无进展生存期(Progression-free suivival PFS),生存分析采用Kaplan-Meier方法。结果用ELTS积分系统评估的低危组患者5年PFS为:92%、中危组患者5年PFS为83%,高危患者5年PFS为82%,组内比较显示:高危组VS低危组:P=0.012;高危组VS中危组:P=0.480;中危组VS低危组:P=0.021。ELTS积分系统评估的低危组患者5年OS为:97%、中危组患者5年OS为88%,高危患者5年OS为78%,组内比较显示:高危组VS低危组:P=0.010;中危组VS低危组:P=0.086。结论在接受伊马替尼治疗的CML患者,ELTS积分,Sokal积分和EUTOS积分,均能够区别出高危组患者,这些高危的患者,有着更高的全因死亡风险。ELTS积分能够进一步鉴别出高危-低危患者(P=0.013),中危患者及低危患者(P=0.013),对这些患者的OS、PFS有着更好的预测。

伊马替尼联合重组人干扰素α-2b治疗加速期慢性髓性白血病患者的疗效及对血清MMP-2、SALL4 mRNA和AGP水平的影响

目的探讨伊马替尼联合重组人干扰素α-2b(IFNα-2b)治疗加速期慢性髓性白血病(CML)患者的疗效及对血清基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、婆罗双树样基因4(SALL4)mRNA和α1-酸性糖蛋白(AGP)水平的影响。方法招募2017年1月至2021年1月陕西省人民医院收治的加速期CML住院患者90例。采用随机数字表法将其分为观察组(采用伊马替尼联合IFNα-2b治疗,45例)和对照组(采用伊马替尼治疗,45例)。比较两组临床疗效和血清MMP-2、SALL4 mRNA和AGP水平以及不良反应发生情况。结果观察组治疗后获完全血液学缓解(CHR)的人数比例较对照组更高,整体疗效更优,差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗前血清白细胞介素-6(IL-6)、前列腺素E 2(PGE 2)、碱性磷酸酶(ALP)、MMP-2、SALL4 mRNA、AGP水平比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后IL-6、PGE 2、ALP、MMP-2、SALL4 mRNA、AGP水平均较治疗前显著降低(P<0.05),且观察组治疗后水平较对照组更低,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组血液学不良反应发生率高于对照组[22.22%(10/45)vs 6.67%(3/45);χ2=4.406,P=0.039],两组非血液学不良反应发生率比较差异无统计学意义[6.67%(3/45)vs 4.44%(2/45);χ2=0.000,P=1.000],总不良反应发生率比较差异有统计学意义[28.89%(13/45)vs 11.11%(5/45);χ2=4.444,P=0.035]。结论伊马替尼联合IFNα-2b较单用伊马替尼治疗加速期CML疗效更佳,可降低患者血清MMP-2、SALL4 mRNA和AGP水平,但可能会增加患者血液学不良反应的发生风险。

慢性髓性白血病BCR-ABL突变与二、三代TKI的疗效研究进展

随着第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的问世,慢性髓性白血病的治疗发生了革命性变化,但在治疗过程中出现了耐药性,由此研发了第二代(达沙替尼、尼洛替尼和博苏替尼)和第三代(普纳替尼)TKI。相比之前的治疗方案,选择特定的TKI能显著提高慢性髓性白血病的缓解率、总生存率,改善预后,仅少数BCR-ABL突变患者对二代TKI不敏感,建议针对有特定突变的患者选择二代TKI,对于其他突变和没有突变的患者,应根据患者的病史选择二代TKI,对二代TKI不敏感的突变可选择三代TKI,如T315I突变对第三代TKI普纳替尼敏感。由于不同BCR-ABL突变的患者对二、三代TKI的敏感性不同,本文将对二、三代TKI在BCR-ABL突变的慢性髓性白血病患者中疗效的最新研究进展作一综述。

B7家族在急性髓性白血病中的表达及免疫治疗研究进展

急性髓性白血病(AML)是一种克隆性造血干细胞疾病,可重塑骨髓微环境从而促进肿瘤复发和耐药形成。B7家族分子在多种肿瘤组织中异常表达,且B7家族分子通过免疫和非免疫途径影响免疫反应和肿瘤进展,是潜在的治疗靶点。然而,B7分子在AML中的表达特征和治疗价值仍不清楚。本文将从B7家族分子的特性、在AML中的表达模式及意义作一综述,以期B7分子在AML免疫治疗中发挥重要作用。

慢性髓性白血病慢性期患者的健康相关生活质量及影响因素分析

目的:评估慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者健康相关生活质量(HRQOL),探讨影响其生活质量的因素。方法:选取于2021年6月至2021年12月在我院血液科门诊进行规律随访的应用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的CML慢性期患者83例,采用SF-36量表和自制的影响因素量表对患者生活质量进行横断面评估。结果:83例CML患者中,中位年龄48(18~82)岁,男性52例(62.7%)。单因素分析结果提示,不同性别、年龄、文化程度、收入、不良反应种类、合并症种类的CML患者,其生活质量存在统计学差异(P<0.05)。多因素分析结果提示年龄、文化程度、不良反应种类、合并症是CML患者生活质量的独立影响因素(P<0.05)。结论:影响CML慢性期患者生活质量的因素包括年龄、文化程度、不良反应、合并症等。在临床实践中应重视对不良反应和合并症的预防与管理,以此提高患者的生活质量。

血清miR-214、miR-143在急性髓性白血病中的表达水平及与疾病复发的关系

目的探讨急性髓性白血病(AML)患者血清微小RNA(miR)-214、miR-143的表达水平,并分析二者与AML治疗后复发的关系。方法选取2019年1月—2021年4月四川大学华西医院血液内科治疗的AML患者94例作为研究对象(AML组),根据AML患者治疗后1年内是否复发分为AML缓解亚组60例和AML复发亚组34例,另选择同期医院健康体检者50例作为健康对照组。采用实时荧光定量PCR法检测血清miR-214、miR-143表达水平;Spearman等级相关分析AML患者血清miR-214、miR-143表达与治疗后复发的关系,多因素Logistic回归分析AML患者复发的影响因素,受试者工作特征曲线(ROC)分析血清miR-214、miR-143水平预测AML患者治疗后复发的效能。结果AML组患者血清miR-214表达水平高于健康对照组,miR-143表达水平低于健康对照组(t/P=7.024/<0.001,7.191/<0.001);复发亚组AML患者血清miR-214表达水平高于缓解亚组,miR-143表达水平显著低于缓解亚组(t/P=2.940/0.004,6.596/<0.001);复发亚组AML患者WBC高于缓解亚组,Hb、PLT水平低于缓解亚组(t/P=3.788/<0.001,2.093/0.039,2.974/0.004);AML患者复发与血清miR-214表达呈正相关(r/P=0.584/<0.001),与血清miR-143表达呈负相关(r/P=-0.428/<0.001);多因素Logistic回归分析显示,WBC高、miR-214高为AML患者复发的危险因素[OR(95%CI)=1.647(1.062~2.555)、1.392(1.031~1.879)],Hb高、PLT高、miR-143高是其保护因素[OR(95%CI)=0.839(0.805~0.991)、0.714(0.514~0.992)、0.768(0.606~0.974)];ROC曲线分析显示,血清miR-214、miR-143及二者联合预测AML复发的曲线下面积为0.765、0.900、0.939,二者联合预测AML复发的效能优于单项指标预测(Z/P=3.318/0.002,2.342/0.019)。结论AML患者血清miR-214表达上调,miR-143表达下调,二者对预测AML患者复发具有较好的效能。

酪氨酸激酶抑制剂联合地西他滨、高三尖杉酯碱、干扰素维持治疗慢性髓性白血病急变患者的疗效分析

目的:探讨酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)联合地西他滨、高三尖杉酯碱、干扰素方案在慢性髓性白血病急变期(blast phase chronic myeloid leukemia,CML-BP)患者缓解后维持治疗的疗效。方法:回顾性分析2015年6月至2021年12月就诊于郑州大学附属肿瘤医院经诱导治疗首次获得主要血液学反应的CML-BP患者的临床资料,采用log-rank检验比较TKI联合地西他滨、高三尖杉酯碱、干扰素组(n=18)与TKI联合传统化疗组(n=10)维持治疗患者的中位无事件生存时间、缓解持续时间和总生存时间。结果:共纳入28例患者,中位年龄46(24-58)岁。Kaplan-Meier生存分析显示,TKI联合地西他滨、高三尖杉酯碱、干扰素组较TKI联合传统化疗组的无事件中位生存时间(7.4 vs 4.3个月,P=0.043,HR=0.44,95%CI:0.17-1.14)、持续缓解中位时间(16.1 vs 6.6个月,P=0.005,HR=0.32,95%CI:0.11-0.89)及总生存中位时间(34.3 vs 13.5个月,P=0.006,HR=0.29,95%CI:0.10-0.82)均显著延长。结论:对于CML-BP且获得缓解的患者,TKI联合地西他滨、高三尖杉酯碱、干扰素方案较TKI联合传统化疗方案维持治疗可显著延长患者生存。

LINC01410调控miR-124/stat3轴参与急性髓性白血病免疫逃逸的机制研究

目的:探究LINC01410调控微小RNA-124(miR-124)/信号传导与转录激活因子3(stat3)轴参与急性髓性白血病免疫逃逸的机制。方法:采集21例AML患者骨髓样本、同时期25例非恶性血液病患者骨髓及外周血样本,收集骨髓样本中白细胞及外周血中的自然杀伤细胞(NK);通过qRT-PCR法检测LINC01410及miR-124表达;Western blot检测stat3蛋白表达;ELISA法检测IFN-γ含量;LDH试剂盒检测NK细胞毒性;双荧光素酶报告基因检测LINC01410、miR-124、stat3的靶向关系。结果:与非恶性血液病患者相比,AML患者骨髓中LINC01410表达显著增加,miR-124表达显著降低(P<0.05);与对照组相比,IL-2组NK细胞中LINC01410及p-stat3/stat3表达显著降低(P<0.05),miR-124表达、IFN-γ含量、NK细胞毒性显著增加(P<0.05);与IL-2组相比,sh-LINC01410组LINC01410及p-stat3/stat3表达显著降低(P<0.05),miR-124表达、IFN-γ含量、NK细胞毒性显著增加(P<0.05);miR-124表达沉默可逆转LINC01410低表达对AML免疫逃逸的抑制作用;与IL-2组相比,miR-124 mimics组IFN-γ含量及NK细胞毒性显著增加(P<0.05);stat3过表达可逆转miR-124对AML免疫逃逸的抑制作用。结论:LINC01410沉默通过激活miR-124/stat3轴抑制AML免疫逃逸。

慢性髓性白血病“肥胖悖论”的研究进展

肥胖不仅是一个全球关注的健康问题,而且既往研究表明肥胖是慢性髓性白血病(CML)发生发展的危险因素。但最近的一些研究发现,CML患者合并肥胖较不合并肥胖的患者预后更佳,这提示CML存在“肥胖悖论”。本文从肥胖代谢表型、偏倚及反向因果关系阐述了CML存在“肥胖悖论”的原因。

FLAG方案治疗难治性、复发性急性髓性白血病的疗效观察

目的：观察FLAG方案治疗难治性和复发性急性髓性白血病的疗效。方法：应用FLAG方案：氟达拉滨（FDR）50mg静滴d1-5，阿糖胞苷1g静滴q12h、d1～5，C-CSF200μg皮下注射d0-5。结果：13例难治和复发性的急性髓性白血病，7例完全缓解（53．8％），部分缓解3例（23％），总有效率76．9％。结论：FLAG方案对部分难治和复发的急性髓性白血病有效，尤其是早期复发者。

中药治疗对急性髓性白血病患者化疗后便秘的预防效果观察

目的探讨中药治疗对急性髓性白血病(AML)患者化疗后便秘的预防效果。方法54例AML患者作为研究对象,随机分为观察组和对照组,各27例。对照组给予化疗和防治感染治疗,观察组在对照组基础上应用中药治疗。对比两组化疗后便秘发生情况。结果对照组发生11例便秘,发生率为40.74%;观察组发生3例便秘,发生率为11.11%。观察组便秘发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论应用中药治疗的方法可以预防AML化疗后发生便秘,从而保障了患者顺利进行化疗,减轻了患者的痛苦,提高了患者的生活质量,具有显著的临床效果。

miR-638促进急性髓性白血病增殖作用机制的研究

目的探讨miR-638促进急性髓性白血病(AML)增殖的作用机制。方法通过培养HL-60细胞系,应用Lipofectamine 2000脂质体将miR-638模拟物(mimic)、miR-638抑制物(inhibitor)及阴性对照组(NC)转染至白血病细胞系HL-60,采用RT-qPCR验证miR-638的转染效果,采用CCK8实验检测miR-638对细胞增殖能力的影响,采用AnnexinV/PI双染流式细胞术实验检测miR-638对白血病细胞凋亡的影响,采用Western blot实验检测MCTS1的表达水平。结果与NC相比,miR-638模拟物转染HL-60细胞后水平升高,miR-638抑制物转染HL-60细胞后水平降低,差异具有统计学意义(P<0.05),转染效果较好。与NC相比,miR-638模拟物转染至HL-60细胞后,细胞增殖水平明显降低;miR-638抑制物转染至HL-60细胞后,细胞增殖水平明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。AnnexinV/PI双染流式细胞术实验发现,与NC相比,转染miR-638模拟物后HL-60细胞凋亡率显著升高,转染miR-638抑制物后HL-60细胞凋亡率显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。miR-638模拟物可显著降低HL-60细胞内MCTS1的表达水平,miR-638抑制物可显著增加HL-60细胞内MCTS1的表达水平,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论miR-638低表达可促进AML的增殖能力,并抑制细胞凋亡;其调控机制可能是通过结合致癌基因MCTS1共同促进白血病的发生。

达沙替尼与伊马替尼在治疗慢性髓性白血病患者中的效果分析

以慢性髓性白血病患者为例,探究达沙替尼或伊马替尼的治疗效果。方法 选取患者40例,医院为桂平市人民医院,时间在2020年4月开始,结束在2023年2月,遵循1:1原则抽签法分组,各20例,采用伊马替尼治疗记为对照组,采用达沙替尼治疗记为观察组,分析不同治疗方案的疗效及安全性。结果 观察组血液学、细胞遗传学及分子生物学的总有效率(90.00%、95.00%、80.00%)高于对照组(60.00%、65.00%、50.00%),不良反应总发生率(15.00%)低于对照组(50.00%)(P<0.05)。结论 与伊马替尼相比,用于慢性髓性白血病治疗达沙替尼的效果更确切,有效促进患者病情归转,且安全性较高,值得推广。