嘌呤能信号在少突胶质细胞发育和髓鞘修复中的作用及机制研究进展

少突胶质细胞(OL)是发育中的中枢神经系统(central nervous system,CNS)髓鞘形成和髓鞘损伤再生的关键;ATP不仅是一种能量载体,也作为一个重要的信号分子参与细胞之间的交流,其嘌呤能受体亚型广泛存在于神经元和神经胶质细胞中,主要包括接受腺苷信号的P1受体和接受ATP/ADP/UTP信号的P2受体。不同亚型的嘌呤能受体在CNS中不同部位的表达及其在生理病理状态下发挥的具体作用和机制也各有不同,本文对近年来关于嘌呤能受体在OL发育及髓鞘形成与修复中作用和机制研究的新进展进行综述,该方面的研究对于了解嘌呤能信号在诸多脱髓鞘性疾病以及髓鞘发育障碍性疾病中的作用、发掘相应的潜在治疗靶点具有重要的意义。

成年小鼠脊髓损伤后跑步机训练通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1α促进髓鞘修复

越来越多的证据证明体育锻炼对脊髓损伤(SCI)后髓鞘再生和运动功能表现的有效性。然而,跑步机训练对SCI后髓鞘修复和功能恢复的分子机制尚未得到充分研究。本研究探讨了跑步机训练对小鼠胸T10挫伤模型中上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1 α(PGC1α)介导的髓鞘修复和功能恢复的影响。对SCI的小鼠进行为期4周的跑步机训练计划。采用免疫荧光、RNA荧光原位杂交和Western blotting检测少突胶质细胞生成相关蛋白和PGC1α的表达水平。使用透射电子显微镜(TEM)观察髓鞘结构。Basso Mouse Scale(BMS)和CatWalk自动步态分析系统用于运动功能恢复评估,并检查了运动诱发电位(MEP)。此外,腺相关病毒(AAV)介导的少突胶质细胞(OLs)中PGC1α敲低被用来进一步揭示PGC1α在运动诱导的髓鞘再生中的作用。我们发现SCI之后跑步机训练可促进少突胶质细胞前体细胞(OPC)增殖,促进少突胶质细胞(OL)成熟,并增加髓鞘相关蛋白和髓鞘厚度,从而促进髓鞘修复和后肢功能表现以及神经传导的速度和幅度的改善。此外,通过AAV下调PGC1α减弱了跑步机训练的这些积极作用。总之,我们的结果表明跑步机训练通过上调PGC1α来增强髓鞘再生和功能恢复,这为理解体育锻炼对髓鞘修复的作用向前迈出了一步。

两类抗精神病药对脱髓鞘小鼠模型髓鞘修复的影响

摘要目的：探讨抗精神病药物对双环己酮草酰二腙（CPZ）诱导的慢性脱髓鞘动物模型中髓鞘修复的作用。方法：持续给予CPZ喂养12周诱导小鼠慢性脱髓鞘模型，采用快蓝染色、髓鞘碱性蛋白（MBP）免疫组织化学显色等方法检测各组髓鞘变化，观察典型性抗精神病药氟哌啶醇和非典型性抗精神病药喹硫平对髓鞘修复的作用。通过免疫组织化学标记少突胶质前体细胞（OPCs）标志物Olig2，比较药物对OPCs的影响。结果：氟哌啶醇可以阻止髓鞘的自发性修复；喹硫平能促进慢性髓鞘再生的进程。在髓鞘修复过程中氟哌啶醇使OPCs数目减少；喹硫平可以促进OPCs增生。结论：在脱髓鞘模型中，氟哌啶醇抑制髓鞘自发修复，喹硫平可以促进髓鞘的慢性修复，其机制可能与两种药物对OPCs的不同作用有关。OPCs可能是抗精神病药治疗的靶点。

神经髓鞘蛋白与多发性硬化脱髓鞘修复的研究进展

多发性硬化(MS)是中枢神经系统的炎性脱髓性自发性免疫性疾病,脱髓鞘损害在该疾病所致的神经功能障碍中扮演了极其重要的角色,髓鞘蛋白在髓鞘损害、修复、再生过程起关键作用;因此,本文就髓鞘蛋白与MS脱髓鞘损伤的关系进行综述,为MS治疗策略的制定及疗效提升打基础。

尼莫地平对大鼠面神经损伤后髓鞘修复的作用及机制研究

目的研究尼莫地平对大鼠面神经损伤后髓鞘修复的作用及机制。方法 90只成年SD大鼠随机分成假手术组、单纯损伤组及药物干预组,采用定量损伤镊制作大鼠面神经主干卡压伤模型。对大鼠进行行为学及电生理学检测,取面神经进行苏木精-伊红(H-E)染色、Luxol fast blue(LFB)髓鞘染色以及免疫组化法检测髓鞘碱性蛋白(MBP)和S-100β的表达。结果与单纯损伤组相比,药物干预组大鼠在损伤后20d的行为学评分显著改善,复合肌肉动作电位(CMAP)的潜伏期缩短,面神经组织结构恢复,髓鞘染色缺失区域减少,髓鞘碱性蛋白(MBP)及S-100β的抗原活性增强。结论尼莫地平可促进大鼠面神经损伤后的髓鞘修复,其机制可能与药物上调损伤后施万细胞S-100β的表达有关。

阿托伐他汀对自身免疫性脑脊髓炎小鼠髓鞘修复及RhoA/Rock1通路的影响

目的探讨阿托伐他汀对自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠髓鞘修复及RhoA/Rock1通路的影响。方法采用MOG35-55免疫建立EAE小鼠模型,小鼠随机分为空白组、模型组、阿托伐他汀组、高脂饮食组、高脂饮食+阿托伐他汀组,每组6只,阿托伐他汀每只小鼠每天按0.5 mL混悬液灌服,连续28 d。各组小鼠神经功能评分,采用苏木精-伊红(HE)、固蓝(LFB)染色、透射电镜及免疫组化染色方法检测各组小鼠脊髓组织炎症反应、髓鞘脱失及髓鞘再生情况;酶联免疫吸附法(ELISA)检测小鼠血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、一氧化氮(NO)的表达;蛋白免疫印迹(Western blot)法检测脑组织RAS同源基因家族成员A(RhoA)、Rho相关蛋白激酶1(Rock1)蛋白表达;实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测脊髓组织硫酸软骨素蛋白多糖(NG2)、髓鞘碱性蛋白(MBP)及脑组织RhoA、Rock1 mRNA表达。结果与空白组比较,模型组小鼠见较多炎性细胞浸润、发生明显脱髓鞘改变、部分髓鞘崩解、断裂、脱失;模型小鼠血清中TNF-α、IL-6、NO的含量及脑组织RhoA、Rock1蛋白和mRNA表达均明显升高(P<0.01),脊髓组织NG2、MBP蛋白及mRNA表达明显降低(P<0.01)。与模型组比较,阿托伐他汀组小鼠见极少量炎性细胞浸润、脱髓鞘程度明显好转,明显降低小鼠血清中TNF-α、IL-6、NO的含量及脑组织RhoA、Rock1蛋白和mRNA表达(P<0.05),明显升高MBP、NG2蛋白和mRNA表达(P<0.05);高脂饮食+阿托伐他汀组明显降低小鼠神经功能评分、脑组织RhoA、Rock1蛋白表达,明显升高NG2 mRNA表达。结论阿托伐他汀能改善EAE小鼠炎性细胞浸润及脱髓鞘程度,降低高脂饮食EAE小鼠神经功能评分,其中作用机制可能与调节RhoA/Rock1通路改善脱髓鞘程度,从而发挥对EAE小鼠的治疗作用有关。

基于“炎症-组织”稳态偶联实现多发性硬化症髓鞘修复的研究现状及展望

多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)凸显中枢神经系统“炎性白质损伤”和“髓鞘修复失能”的双重病理特征。如何加强修复、改善机能、减少致残是MS治疗的核心目标和减轻疾病负担的关键。围绕这一目标,作者认为改变当下对免疫单向抑制策略的过分倚重,实现“促炎有度、消散有效”的炎症稳态才是加强髓鞘新生,维系组织“损伤-修复”稳态的基础。中药在其中具备良好的应用潜能。该文通过文献挖掘,以小胶质细胞为切入点,总结MS髓鞘修复的研究现状,梳理炎症“促-消”与组织“损-修”之间的平衡联动关联,展望未来实现MS髓鞘修复的重要治疗环节。为MS患者的机能改善治疗提供有效的理论储备;并基于“炎症-组织”稳态偶联的观点,为中药在其中的潜在应用提供合理的策略支持和药理研究方向指引。

跑台训练对成年小鼠脊髓损伤后髓鞘结构修复的影响

目的 研究跑台训练对小鼠T10脊髓轻度挫伤后背侧皮质脊髓束(dorsal corticospinal tract,dCST)髓鞘结构修复的影响。方法 实验采用成年C57/BL雌性小鼠。12只用于模型验证;另30只按随机数字表法分为(n=10):假手术组(只接受椎板切除)、脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)组和跑台训练组[进行单侧(左侧)脊髓打击伤]。跑台训练组于术后1周开始进行为期4周的跑台训练(参数:12 m/min,30 min/次,1次/d,5 d/周)。取材前2周,对各组小鼠进行初级运动皮质(primary motor cortex,M1)注射生物素化葡聚糖胺(biotinylated dextran amine,BDA)以示踪dCST。4周训练结束后进行组织取材。采用免疫荧光染色检测血小板源性生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor α,PDGFRα)、Ki67蛋白、少突胶质细胞转录因子2(oligodendrocyte transcription factor 2,Olig2)、腺瘤性结肠息肉病蛋白(adenomatous polyposis coli protein,APC/CC1)、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)表达情况;透射电镜(transmission electron microscope,TEM)观察左侧dCST区髓鞘化情况;在伤前、损伤后1周及训练后1、2、4周对各组小鼠进行左后肢运动功能评估(basso mouse scale,BMS)。结果 免疫荧光染色显示,SCI组左侧dCST区内PDGFRα/Ki67双阳性细胞数量与PDGFRα阳性细胞数量的比值、Olig2/APC/CC1双阳性细胞数量与Olig2阳性细胞数量的比值以及MBP的平均荧光强度较假手术组显著减少(P<0.01),而跑台训练组较SCI组有所增加(P<0.01)。TEM结果显示,SCI组左侧dCST区G-ratio较假手术组显著增加(P<0.01),而跑台训练组较SCI组有所降低(P<0.01)。在损伤后各个时间点中,跑台训练组的BMS评分有所改善,但与SCI组相比差异无统计学意义。结论 跑台训练能够促进SCI小鼠左侧dCST区中OPCs增殖、分化和OLs的成熟,增加髓鞘相关蛋白的表达并促进髓鞘结构的修复。

神经信号通路调节中枢神经系统髓鞘发育的研究进展

髓鞘形成指神经元包绕轴突,其细胞质被挤至核周围,而多层细胞膜叠加在一起变成髓鞘的过程。而髓鞘再生是指丢失的髓鞘重新恢复的过程。在中枢神经系统中,髓鞘修复通常需要少突胶质前体细胞(oligodendrocyte precursor cells,OPCs)增殖并迁移到病变部位,分化为成熟的少突胶质细胞(oligodendrocytes,OLs)。然而,自发的髓鞘再生在脱髓鞘疾病中经常受到抑制,因此对于调节髓鞘再生机制和靶点的了解变得至关重要。本文综述了近年来关于调控中枢神经系统髓鞘发育的信号通路及其机制的研究进展。

髓鞘修复与多发性硬化

多发性硬化(MS)是以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病,神经功能障碍与髓鞘和轴索损伤有关。MS 动物模型研究认为:髓鞘修复是治疗 MS 极有前景的途径。中枢神经系统存在少突胶质细胞前体细胞(OPCs),在髓鞘修复和再生过程起关键作用。由于 MS 病人 OPC 分化受抑制,因此,在髓鞘再生过程中调控 OPCs 分化是髓鞘修复的重点。另外,移植外源性的髓鞘形成细胞促进髓鞘修复和神经再生,是修复 MS 脱髓鞘和轴索损伤的重要途径。

嗅鞘细胞移植联合甲基维生素B_(12)修复髓鞘组织的研究

目的研究嗅鞘细胞(OECs)的培养及其对实验性变态反应性脑脊髓炎的治疗功用。方法用新生wistar大鼠嗅球培养OEC,移植组将OECs悬液注入实验性变态反应性脑脊髓炎大鼠的侧脑室;联合移植组在侧脑室注入OECs的基础上,腹腔注入甲基维生素B12;假手术组按以上方法注入等量生理盐水;观察两组大鼠运动功能评分、组织病理学变化。结果运动功能评分:联合移植组优于OECs移植组,以上两组均显著优于假手术组,差别有显著意义(P<0.05);组织病理切观察:联合移植组髓鞘修复程度优于OECs移植组,以上两组髓鞘修复程度均显著优于假手术组。结论OECs移植可以促进自身免疫性脑脊髓炎的髓鞘修复,改善运动功能,OECs与甲基维生素B12对于髓鞘的修复有较好的协同作用。

氟哌啶醇抑制cuprizone诱导脱髓鞘小鼠鞘损修复

目的观察非典型性抗精神病药氟哌啶醇对cuprizone诱导脱髓鞘小鼠髓鞘修复的影响,探讨脑白质损伤在精神分裂症病理机制中的作用。方法利用cuprizone喂食C57Bl/6小鼠建立脱髓鞘小鼠模型,采用快蓝染色、免疫组织化学等方法检测各组髓鞘变化,观察氟哌啶醇对髓鞘修复的作用。结果成功建立cuprizone诱导的脱髓鞘小鼠模型,0.2%cuprizone摄入6周胼胝体脱髓鞘损伤达到最大;停药后髓鞘自发性修复,3周后几乎恢复正常水平;在髓鞘修复同时给予氟哌啶醇,可以推迟髓鞘的自发性修复。结论氟哌啶醇抑制髓鞘的修复再生,这可能是氟哌啶醇加重精神分裂症患者阴性症状的原因之一。

PGC-1α在髓鞘发育和修复中的作用

髓鞘是包裹在轴突周围的多层绝缘膜。从少突胶质前体细胞的迁移和增殖,到有丝分裂后分化成未成熟的少突胶质细胞,再到成熟的少突胶质细胞髓鞘化是一个有规划的程序;而在许多髓鞘损伤疾病中,这一过程往往存在变异或进程受阻。过氧化物酶体增殖物激活受体γ亚型共激活因子1α(PGC-1α)属于核受体家族中的一员,主要调节机体能量代谢。PGC-1α在髓鞘形成和修复中发挥关键作用,其通过影响髓鞘基因和蛋白的表达,从而影响少突胶质谱系细胞的分化与成熟。本文就PGC-1α概述以及其在髓鞘发育和修复中的作用作简要综述,以期为治疗髓鞘损伤相关疾病提供研究思路。

星形胶质细胞在髓鞘形成与修复中作用的研究进展

星形胶质细胞(AST)是中枢神经系统(CNS)内最主要的胶质细胞类型,为神经元的代谢提供物质支持。中枢神经系统损伤后,星形胶质细胞经过复杂的变化形成反应性星形胶质细胞,反应性星形胶质细胞对中枢神经系统的修复有着支持和抑制的双重作用。随着星形胶质细胞在大脑中作用的深入研究,目前对星形胶质细胞在髓鞘形成与修复中的作用逐渐明确。本文就星形胶质细胞在髓鞘形成与修复中的作用进行综述。

腺苷调节小胶质细胞极化改善精神分裂症的研究进展

小胶质细胞作为神经炎症的初始细胞,在中枢神经系统(central nervous system, CNS)免疫中占有重要地位。腺苷是CNS中的重要调节物质,可通过与小胶质细胞中的受体结合发挥作用。有研究表明,小胶质细胞与腺苷结合改变表型,有助于修复损伤的髓鞘,拮抗精神病样症状。本文主要综述腺苷特性、相关分类、小胶质细胞的特性、表型、相关炎症因子以及其与精神分裂症髓鞘修复相关方面的研究进展。为以“小胶质细胞表型”为靶点,开发腺苷系统的新型药物治疗精神分裂症提供参考。

Olig家族调控脑白质损伤后神经修复的研究进展

少突胶质细胞是中枢神经系统（central nervous system．CNS）的髓鞘形成细胞．它们能易化神经传导，对神经功能有支持作用。与神经元类似，少突胶质细胞对于损伤，如缺血、缺氧和营养物质的缺乏等也高度敏感．导致髓鞘的脱失和变性。碱性-螺旋-环-螺旋（basichelix—loop—helix,bHLH）转录因子Oligl和Olig2主要表达于少突胶质细胞及其前体细胞，并在少突胶质细胞的产生和分化中发挥了很重要的作用。

五子衍宗丸对脱髓鞘模型炎症反应的抑制作用

目的:探究五子衍宗丸(WYP)对双环己酮草酰二腙(CPZ)诱导的脱髓鞘模型炎症反应的抑制作用。方法:27只SPF级C57BL/6小鼠随机分为空白组、模型组和WYP组,每组9只。模型组和WYP组饲喂含有0.2%CPZ的饲料,空白组饲喂正常饲料,共6周。于第2周末,WYP组给予WYP药液(16g·kg^(-1)·d^(-1))灌胃,空白组和模型组灌胃等量0.9%氯化钠溶液,每日2次,共4周。卢卡斯快蓝染色观察各组脑组织脱髓鞘程度并计算平均积分光密度值。实时荧光定量PCR法检测脑组织白细胞介素(IL)-6、IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF-α)的基因表达量。ELISA法检测脑组织IL-4的含量。结果:与空白组比较,模型组胼胝体蓝染着色浅,组织结构不致密。与模型组比较,WYP组胼胝体蓝染着色加深,组织结构相对紧密。与空白组比较,模型组平均积分光密度值显著降低(P<0.01),IL-6、IL-1β和TNF-α的基因表达量显著升高(P<0.01,P<0.05),IL-4的含量呈降低趋势。与模型组比较,WYP组平均积分光密度值显著升高(P<0.01),IL-6、TNF-α的基因表达量显著降低(P<0.01,P<0.05),IL-1β的基因表达量呈降低趋势,IL-4的含量呈升高趋势。结论:WYP对脱髓鞘模型小鼠有促进再髓鞘化的作用,其机制可能与降低炎症因子分泌进而改善炎性环境有关。