POLR3A复合杂合突变致髓鞘化低下性脑白质营养不良7型的遗传学分析

髓鞘化低下性脑白质营养不良(hypomyelinating leukodystrophy,HLD)是中枢神经系统髓鞘形成障碍引起的以脑白质发育不良为特征的一类遗传性疾病[1]。目前已报道的HLD达20余种[2],其中一种由POLR3A基因突变所致,为HLD7型(hypomyelinating leukodystrophy type7,HLD7),属RNA聚合酶III(RNA polymeraseⅢ,polⅢ)相关性脑白质营养不良家族,遵循常染色体隐性遗传[3]。该病多于婴幼儿期起病,临床表现为发育落后、肌张力改变、共济失调、牙齿发育异常和内分泌功能障碍等。头颅MRI的典型特征为髓鞘化低下、脑白质T2加权像高信号[4-7]。该病较为罕见,迄今为止全球报道100余例[8],为提高临床医师对本病的认识,现报告河北省人民医院收治的1例HLD7患儿及其家系,应用全外显子测序对先证者及其父母进行基因检测,Sanger测序对先证者家系进行验证,以期丰富POLR3A基因变异谱,为本病的遗传咨询提供参考。

机械敏感性离子通道TMEM63A在髓鞘形成障碍相关疾病中的作用

跨膜蛋白63A(transmembrane protein 63,TMEM63A)是一种机械敏感性离子通道(mechanosensitive ion channel,MSC),在髓鞘形成过程中发挥重要作用。TMEM63A于2019年与髓鞘形成低下性脑白质营养不良19型(hypomyelinating leukodystrophy 19,HLD19)相关联,确定为HLD19的致病基因。髓鞘是神经系统中由少突胶质细胞形成的兼具营养轴突和加速动作电位传导的结构,髓鞘形成障碍可表现为髓鞘形成低下、髓鞘囊性化和髓鞘变性。髓鞘中脂质含量丰富,不同脂质参与髓鞘形成、修复和胶质细胞与轴突识别等重要过程。TMEM63A变异导致的HLD19为髓鞘形成低下性疾病。TMEM63A变异可引起渗透压改变,细胞上TMEM63A跨膜蛋白受机械刺激产生电流,从而影响少突胶质细胞分化、成熟,导致髓鞘形成异常;同时,TMEM63A变异也可引起细胞膜脂质的分布异常,影响脂质正常功能,异常的脂质通过参与不同的髓鞘形成环节最终导致了髓鞘形成障碍。

TMEM163变异致髓鞘形成低下患者随访两例及iPSC构建

目的探讨TMEM163变异导致髓鞘形成低下性脑白质营养不良(HLD)患者的临床特征及遗传学特点,归纳自然病程,以提高对该疾病认识,并构建患者来源诱导多能干细胞,为致病机制研究建立基础。方法随访2009~2022年北京大学第一医院儿科就诊的2例TMEM163变异致病患儿,对临床表现、遗传学数据、蛋白质结构数据进行分析,总结临床遗传学特点,并采集患儿外周血构建诱导多能干细胞。结果临床特点:2例患儿均具有早期运动语言发育迟缓、头颅磁共振成像显示脑白质髓鞘化不良,且症状随生长发育逐渐减轻的特点;均于婴儿期起病,以眼球震颤为首发症状,学龄期症状好转。遗传学特点:2例患儿均为TMEM163同一位点新发错义变异c.227T>G p.(L76R)、c.227T>C p.(L76P),均为国际上首例报道。病例2来源外周血单个核细胞成功重编程为诱导多能干细胞。结论本研究为国际首次随访TMEM163变异致病髓鞘形成低下性脑白质营养不良患儿,完善了其自然病程,扩展了对髓鞘形成低下性脑白质营养不良临床表型认识,并首次构建了TMEM163 c.227T>C p.(L76P)变异患者来源诱导多能干细胞,为进一步致病机制研究打下基础。