原发性高血压相关基因的研究进展

原发性高血压属多基因遗传病,呈遗传易感性与环境因素相结合的发病模式.一般认为人群中血压变异的30%～50%是由遗传因素决定的.EH遗传特点具有易感基因外显不完全性以及基因型和表型不相对应性.通过候选基因的筛选,人们找到一系列与原发性高血压相关的基因.

原发性高血压治疗药物相关基因多态性的研究进展

原发性高血压是由遗传和环境两大因素综合影响的结果,这是一种由多个基因共同作用导致的遗传性疾病,现今通过药物来控制血压是主要的治疗和降低相关并发症的策略。然而,在临床实践中,降压药物之间的个体差异非常常见,这主要基于降血压药物代谢酶、受体及其他药物相关基因的突变差异。抗高血压药物基因多态性研究对于改进现有的药物和探索新的降压药物具有重要作用。本文对原发性高血压普遍的治疗药物相关基因多态性研究进展进行综述,为后续基于个体差异的原发性高血压患者的治疗提供精准的理论基础。

湖北地区原发性高血压人群药物相关基因多态性研究

目的研究湖北地区原发性高血压人群中抗高血压药物相关的7种基因多态性的分布特征,探讨高血压药物相关基因检测的临床应用价值。方法选取2020年9月至2022年6月在湖北省中医院和各课题参与单位就诊的500例原发性高血压患者为研究对象,采用PCR-熔解曲线法检测7种基因位点,统计基因频率和基因型频率在高血压患者中的分布情况,比较不同性别、年龄患者之间基因型频率分布差异,与正常人群比较等位基因分布频率的差异。结果500例患者中,男、女患者之间基因型分布频率差异无统计学意义(P>0.05);AGTR1(1166A>C)基因型分布在不同年龄组间差异有统计学意义(P<0.05);与正常人群比较等位基因分布频率差异无统计学意义(P>0.05)。结论湖北地区原发性高血压患者中CYP2D6*10、ADRB1(G/C)、CYP3A5*3的突变频率均超过50%,NPPA(2238T>C)的突变频率不足1%,本研究为个体化基因导向治疗奠定了理论基础。

高血压用药相关基因多态性在通辽地区高血压人群中的分布

目的分析通辽地区人群高血压用药相关7个基因的基因频率分布,为本地高血压患者的精准用药提供理论依据。方法选择2021年9月至2022年6月在通辽市内蒙古民族大学附属医院住院的401例原发高血压患者作为研究对象,通过连接酶介导的荧光探针技术检测与5大类降压药物(β受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂、钙离子拮抗剂)相关的7个基因的单核苷酸多态性。分析不同性别、民族、地域间患者基因频率差异。结果401例高血压患者CYP2D6*10、ADRB1(1165G>C)、CYP2C9*3、AGTRI(1166A>C)、ACE(I/D)、NPPA(T2238C)、CYP3A5*3基因的突变型等位基因频率分别为41.77%、73.82%、3.99%、4.99%、34.54%、1.25%、72.94%。不同性别间NPPA基因频率分布差异具有统计学意义(P<0.05);不同民族间CYP2D6*10和CYP3A5*3基因频率分布差异具有统计学意义(P<0.05);不同地域患者CYP2D6*10基因频率分布差异具有统计学意义(P<0.05)。结论通辽市高血压患者CYP2D6*10、ADRB1(1165G>C)、CYP3A5*3基因突变频率较高,说明该地区人群使用β受体阻滞剂类药物和钙离子拮抗剂类药物效果较好,对临床医师选择合适的降压药具有一定参考价值。

腺病毒介导高血压相关基因转移对兔颈动脉球囊损伤后新生内膜形成的抑制作用

目的 探讨腺病毒载体介导的新基因高血压相关基因(Hypertension-related gene,HRG-1)转移对兔颈总动脉球囊损伤后新生内膜形成的影响。方法 兔颈总动脉球囊损伤后,经血管腔内转染含有HRG-1的腺病毒载体(AdHRG-1)或含有绿色荧光蛋白报告基因的空载腺病毒载体(AdGFP),以生理盐水处理为对照。于术后3、7和28 d取材,分别进行外源基因表达检测、PCNA染色和定量组织形态学分析。结果 应用逆转录-聚合酶链反应和免疫组织化学方法分别证实了基因转移后3 d HRG-1在兔颈动脉壁内的表达;PCNA免疫组织化学染色显示,转染AdHRG-1后7 d兔颈动脉内膜和中膜PCNA阳性细胞指数较转染AdGFP组明显降低[(21.4±2.5)％对(45.6±3.8)％,(6.4±1.1)％对(17.8±1.9)％,P<0.05]。基因转移后28 d血管壁定量组织形态学分析显示,转染AdHRG-1组血管新生内膜面积及内膜面积与中膜面积比均显著低于转染AdGFP组[(0.13±0.03)mm2对(0.45±0.14)mm2,0.19±0.02对0.70±0.15,P<0.01],血管腔面积则显著增加[(0.88±0.07)mm2对(0.57±0.27)mm2,P<0.01],而转染AdGFP组与生理盐水处理组间无显著性差异。结论 以腺病毒为载体经血管腔内转染HRG-1可有效抑制球囊损伤后血管平滑肌细胞增殖和新生内膜形成。

7个高血压药物相关基因的多态性在582例汉族高血压患者中的分布

目的研究7个高血压药物相关基因的多态性在汉族高血压患者中的分布,为高血压患者的个体化治疗提供依据。方法以2017年8月至2019年4月在该院住院的582例汉族高血压患者为研究对象,采用多重荧光定量PCR方法检测WHO推荐的5类治疗高血压药物的7个相关基因的多态性,研究其基因在高血压患者中的频率分布情况,分析其在不同性别和不同地域的分布。结果582例高血压患者CYP2D6*10、ADRB1(1165G>C)、CYP2C9*3、AGTR1(1166A>C)、ACE(I/D)、NPPA(T2238C)、CYP3A5*3基因的突变率分别为55.76%、74.14%、3.69%、4.55%、33.33%、1.03%、72.94%。354例男性和228例女性高血压患者相比,7个高血压药物相关基因的突变率差异均无统计学意义(P>0.05)。582例患者按照地域分为东北、华东、华北、华中、华南、西南和西北7个区,不同地域患者7个高血压药物相关基因多态性的分布频率差异无统计学意义(P>0.05)。结论高血压患者CYP3A5*3、CYP2D6*10、ADRB1(1165G>C)突变频率较高,提示对钙离子拮抗剂和β受体阻断剂比较灵敏;NPPA(T2238C)突变频率较低,提示对利尿剂灵敏度相对较低。不同性别的高血压患者7个高血压药物相关基因多态性分布无明显差异。

PCR结合熔解曲线在高血压药物相关基因突变检测中的应用

目的评价聚合酶链反应(PCR)结合熔解曲线(简称溶解曲线法)在高血压药物相关基因突变检测中的应用价值。方法采用PCR熔解曲线法检测100例高血压患者5个高血压药物相关基因的单核苷酸多态性(SNP)位点[细胞色素P450同工酶2D6(CYP2D6)rs1065852、细胞色素P450同工酶2C9(CYP2C9)rs1057910、β1肾上腺素受体(ADRB1)rs1801253、血管紧张素Ⅱ受体1(AGTR1)rs5186、血管紧张素转换酶(ACE)rs1799752],并与DNA测序结果进行比对。对PCR熔解曲线法的准确性、重复性、抗干扰能力进行评价。结果PCR熔解曲线法与测序法对100例高血压患者的检测结果均一致,符合率为100%;检测5个基因位点Tm值的极值(R)均<0.5℃。血红蛋白(Hb)≤2 g/L、胆红素(Bil)≤342μmol/L、三酰甘油(TG)≤37 mmol/L对PCR熔解曲线法均无影响,Tm值的变异系数(CV)均≤5%。100例高血压患者中,AGTR1(c.1166A>C)及CYP2C9*3(c.1075A>C)纯合突变型各1例,CYP2D6*10基因型频率为39.5%,CYP2C9*3基因型频率为5.5%,ADRB1基因突变型C等位基因频率为62.0%,AGTR1基因突变型C等位基因频率为5.0%,ACE缺失型D等位基的频率为35.0%。结论PCR熔解曲线法操作简便,对设备要求低,可作为检测降压药物相关基因突变的常规方法。

原发性高血压药物相关基因的多态性研究进展

原发性高血压是最常见的慢性心血管病,通过药物控制血压是治疗高血压和减少其并发症的主要手段。然而降压药物在临床上出现的个体间差异十分普遍,这主要与抗高血压药物的代谢酶、受体和其他药物作用靶点发生了变异有关。本文旨在综述7种抗高血压药物相关的基因多态性与高血压药物个体差异的关系和机制,根据个体与抗高血压药物相关的代谢酶、受体和其他药物作用靶点的遗传变异制订不同的治疗方案,从而实施个体化精准治疗。

降钙素基因相关肽在肾性高血压早期及培哚普利或哌唑嗪干预后的变化

为了观察肾性高血压早期降钙素基因相关肽的变化及培哚普利或哌唑嗪降压机制与降钙素基因相关肽的关系 ,建立两肾一夹高血压大鼠模型 ,通过放射免疫法及逆转录聚合酶链反应观察血压升高早期血浆降钙素基因相关肽浓度及背根神经节降钙素基因相关肽mRNA表达的变化。结果发现 ,在肾性高血压早期降钙素基因相关肽的浓度及mRNA表达明显升高 ,培哚普利与哌唑嗪均能显著降低血压 ,但降钙素基因相关肽的浓度及mRNA表达在两组中的表现有明显差异 ,培哚普利能进一步升高血浆降钙素基因相关肽浓度和背根神经节α降钙素基因相关肽mRNA的表达 ,而哌唑嗪却降低降钙素基因相关肽浓度及mRNA表达。结果提示 ,肾性高血压早期 ,大鼠体内降钙素基因相关肽血浆浓度及mRNA表达升高 ,培哚普利促进降钙素基因相关肽的合成和释放 ,可能介导其降压作用。

抗高血压药物基因检测在中年高血压人群中的应用效果

目的探讨抗高血压药物基因检测在中年高血压人群中的临床价值。方法选取2015年9月～2018年3月我院收治的90例未服用过降压药的中年高血压患者作为研究对象,根据治疗方法不同分为基因组(n=56)和对照组(n=34)。基因组患者根据抗高血压药物基因检测结果分为基因组DD型(n=22)、基因组ID型(n=23)、基因组II型(n=11),并根据检测结果给予相应的药物治疗,对照组患者进行传统降压治疗。比较两组患者的降压效果。结果治疗4、6周时,基因组(DD型、ID型、II型)的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)水平显著低于对照组(P<0.05);治疗4周时,基因组的血压达标率显著高于对照组(P<0.05);治疗6周时,两组的血压达标率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论在基因检测指导下调整降压药剂量与类型能更有效地提高降压达标率,可以为高血压个体化治疗提供精准指导。

降钙素基因相关肽对血管平滑肌表型转化和增殖的影响

目的探讨降钙素基因相关肽(CGRP)对大鼠血管平滑肌细胞(VSMCs)表型转化和增殖的影响以及它们之间的关系。方法取大鼠主动脉先体外培养8d后再贴块培养(VSMCs);对照组直接用贴块法培养细胞。实验分为CGRP作用组和无CGRP作用组。用5-BrdU标记平滑肌细胞增殖变化;RT-PCR检测HRG-1和SM22α表达变化。结果血管经体外培养8d后再贴壁培养的平滑肌细胞可见大量棕黄色标记增殖的细胞核,HRG-1和SM22αmRNA表达明显减少;而CGRP作用组标记的血管平滑肌增殖细胞明显减少,HRG-1和SM22αmRNA表达明显上调。结论CGRP对VSMCs增殖有抑制作用并同时可使VSMCs从合成型向收缩型转化。

用于高血压研究的转肾素基因动物模型建成

为探讨究竟有多少个基因参与血压调节及其机制,筛选和验证高血压相关基因,中国医学科学院/中国协和医科大学心血管病研究所和阜外心血管病医院、基础医学研究所、北京农业大学等单位,“八五”期间,共同对“转肾素基因动物模型的建立”课题进行了研究。

内皮素-1对大鼠血管平滑肌表型转化和增殖的影响

目的:通过内皮素-1作用于大鼠血管平滑肌细胞(VSMC)及对内皮素-1受体信号的阻断,探讨内皮素-1对VSMC表型转化和增殖的影响及机制。方法:取大鼠主动脉贴块培养VSMC,用内皮素-1及其受体阻断剂BQ123分别作用于一般培养的VSMC和血清饥饿培养的VSMC。用BrdU标记细胞增殖;RT-PCR检测高血压相关基因-1(HRG-1)和SM22α表达变化。结果:内皮素-1作用后VSMC增殖显著增多,HRG-1和SM22αmRNA在一般培养和饥饿培养的VSMC中表达均明显减少;而加入阻断剂BQ123后增殖细胞大大减少,HRG-1和SM22αmRNA表达明显上调。结论:内皮素-1有促进VSMC增殖作用并可使VSMC从收缩型向合成型转化,并且内皮素-1对VSMC的作用是不可逆的;受体信号途径是内皮素-1对VSMC表型转化和增殖作用的机制之一。

钩藤碱对AngⅡ诱导大鼠血管平滑肌细胞增殖的抑制作用

目的研究钩藤碱（rhynchophylline，Rhy）对血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）诱导大鼠血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）增殖的抑制作用及机制。方法采用细胞计数法和MTT比色法检测Rhy对AngⅡ诱导大鼠VSMCs增殖的影响；测定Rhy对AngⅡ作用的VSMCs上清液一氧化氮（nitric oxide，NO）含量和一氧化氮合酶（constitutive nitric oxide synthase，cNOS）活性的影响；实时定量聚合酶链式反应（RT—PCR）检测VSMCs中c—myc、NOS和高血压相关基因-1（hypertension relatedgene-1，rHRG-1）mRNA的表达.结果Rhy（3×10^-6～3×10＆-7mol·L^-1）呈浓度依赖性地抑制AngⅡ诱导大鼠VSMCs的增殖，升高细胞上清液中N0的含量和NOS活性，降低c—myc mRNA，升高rHRG-1和NOS mRNA的表达.结论Rhy明显抑制AngⅡ诱导大鼠VSMCs的增殖，机制可能与增加VSMCs中NOS活性并促进NO的合成和释放以及下调c—myc、上调NOS和rHRG-1 mRNA的表达有关。

去甲肾上腺素促进血管平滑肌增殖和细胞表型转化

目的:研究去甲肾上腺素(NE)对血管平滑肌细胞(VSMC)表型转化和增殖的影响及作用机制。方法:用NE分别作用体外培养和血清饥饿的血管平滑肌细胞,用5-BrdU标记VSMC的增殖、RT-PCR检测VSMC表型标志基因SM22α和增殖负性调控基因高血压相关基因-1(HRG-1)的表达。结果:NE和OX-LDL分别作用血清培养的VSMC后,SM22α和HRG-1表达下调,5-BrdU标记的阳性增殖细胞增多;NE分别与α1-肾上腺素受体拮抗剂(α1-R-)和β1-肾上腺素受体拮抗剂(β1-R-)共作用时,SM22α和HRG-1的表达明显上调。而当NE作用血清饥饿VSMC时,NE上调SM22α和HRG-1的表达。结论:NE对VSMC有促表型转化和增殖作用,且这种作用呈现像神经样的可逆性调节作用。其作用机制主要通过肾上腺素受体α1和β1来实现的。

大鼠血管平滑肌增殖器官模型的建立及其机制探讨

为更好地研究血管平滑肌细胞增生性疾病的机理及防治,建立一种体外VSMC增殖器官模型,并对其机制作初步探讨。HE染色和免疫组化染色显示,大鼠主动脉段在体外拉伤内皮并经20%血清培养后,会出现中膜VSMCs的增殖。体外培养5 d后血管壁VSMC就出现不同程度增生,其中13 d的血管有明显斑块形成;免疫组织化学染色见有标记的增生VSMCs;RT-PCR检测显示,Hrg-1和SM22αmRNA的表达随培养天数增多而减少,至13 d检测不出。而在同样体外培养10 d情况下,与对照组相比,内皮损伤组培养上清中ET-1明显增多,Hrg-1、SM22a mRNA表达下调,Brdu标记增殖细胞增多,当加入内皮素受体阻断剂BQ123后标记细胞明显减少,其中血清培养组与无血清培养组相比,以上检测变化有显著性差异。结果表明,大鼠主动脉经体外培养能诱导平滑肌细胞异常增生并且表型从收缩型向合成型转化,ET-1和血清作用是该模型平滑肌增殖的主要因素。本模型为研究血管平滑肌增殖性疾病的机理和防治提供了一个较好的实验平台。

体质量指数调控血压遗传性:家庭血压研究

高血压相关基因和双胞胎研究提示，体质量指数（bodymassindex，BMI）和高血压相关基因的相互作用对血压变化有影响。为证实基因-BMI相互作用的存在，该研究选取家庭血压研究中的非洲裔4153人，亚裔1538人，白人4013人和西语裔2199人为研究对象，研究BMI对血压遗传性的调控作用。

The role of hypertension-related gene in aortic vascular smooth muscle cells from mice and rats

Objective To study the role of hypertension-related gene (HRG-1) in cardiovascular disease. Methods The expression of HRG-1 was analyzed with RT-PCR and Northern blotting. Vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation was measured with 3 H-TdR incorporation and was confirmed with histological analysis. Results Northern blot analysis showed that HRG-1 mRNA was expressed not only in VSMC, but also in various rat tissues (heart, brain, lung, kidney, and liver). In addition, the expression of HRG-1 mRNA in heart, brain, kidney and liver of spontaneously hypertensive rat (SHR) was lower than that in the same tissues of Wistar-Kyotorat (WKY). Semi-quantitative RT-PCR and histological analysis showed that the expression of HRG-1 mRNA in ApoE-knockout mice and in animal models of restenosis was decreased and neointimal formation was observed in both models. ET, AII, and IL-1 stimulating VSMC proliferation reduced the expression of HRG-1 mRNA of VSMC. Atrial natriuretic factor (ANF), calcitonin gene-related peptide and adrenomedullin, inhibited VSMC proliferation and elevated the expression of HRG-1 mRNA. These effects could be blocked or attenuated by their corresponding antagonists or antibodies. Conclusion HRG-1 is a gene related to VSMC proliferation. It may play an important role in several occlusive cardiovascular diseases including atherosclerosis, restenosis and hypertension.