D11型双螺杆高剪切湿法制粒机制粒性能模拟与评价

基于双螺杆高剪切湿法制粒工艺与装备协同集成数字化虚拟样机仿真方法,模拟评价了D11小型双螺杆高剪切湿法制粒机的结构特征与螺杆尺度对制粒性能和关键质量属性的影响,构建了终点制粒关键质量属性-结构特征-螺杆尺度的协同耦合演化规律。研究结果表明:本文的D11小型双螺杆高剪切湿法制粒机能实现750~936μm颗粒的制造,制粒收率最高可达到88.84%。特征粒径d10、d50、d90、制粒收率与螺杆螺距预压缩比、螺杆尺度呈现正关联协同演化规律,而制粒粒径的一致性与螺杆螺距预压缩比、螺杆尺度呈现负关联协同演化规律。将螺杆螺距预压缩比提高至3.67,可使最大制粒粒径增至936μm,粒径跨度降至0.49。提高螺杆螺距预压缩比,可提升D11小型双螺杆高剪切湿法制粒机的制粒性能和终点制粒的一致性,弥补螺杆尺度减小诱发其制粒特性劣化。

高剪切湿法制粒与流化干燥集成一体化关键技术与应用研究

顶驱式高剪切型湿法造粒技术在工业化中得到了越来越多的应用,但是,如何将其与流态化干燥器进行有效的耦合和集成,仍然是一个亟需解决的难题。另外,多功能顶驱高剪切混合湿法制粒机在实际生产中还存在制粒收率低、粉体床上表面粉体混合不均等问题。针对这些问题,本文运用文献研究法、数据分析法,提出一种优化高剪切湿法制粒与流化干燥集成一体化装置的技术方法。本文所提出的优化技术能为高剪切湿法制粒与流化干燥集成一体化的实现及推动其在工业生产中的应用提供理论与技术支撑。

基于QbD理念的微晶纤维素高速剪切湿法制粒过程实验研究

本文应用质量源于设计（quality by design,Qb D）方法,建立高速剪切湿法制粒过程设计空间并验证。本研究以微晶纤维素（microcrystalline cellulose,MCC）-去离子水体系为载体,颗粒中值粒径和松装密度为关键质量属性,采用Plackeet-Burmann设计对干混时间、干混搅拌桨、切割刀转速、水用量、水加入时间、湿混时间、湿混搅拌桨、切割刀转速和干燥时间进行筛选,中心点复合设计对筛选出的关键工艺参数进行优化,并基于二次多项式回归模型开发过程设计空间。方差分析结果显示回归模型的P值均小于0.05,且失拟值均大于0.1,表明该模型可较好的描述关键质量属性和关键工艺参数之间的关系。设计空间以Overlay plot展示,加入95%置信区间后,可缩小设计空间范围并提高其可靠性,设计空间内的颗粒粒径可控制在250～355μm,颗粒松装密度可控制在0.4～0.6 g·cm^-3。结果显示,基于Qb D理念建立高速剪切湿法制粒过程设计空间,可以提高工艺过程的稳健性和灵活性。

高速剪切湿法制粒工艺制备氯沙坦钾片

目的通过优化高速剪切湿法制粒工艺参数制备氯沙坦钾片。方法采用高速剪切湿法制粒工艺制备氯沙坦钾片,通过对制备工艺参数优化:搅拌桨转速(X_1,r·min^(-1))、加水量(X_2,%)和制粒时间(X_3,s)为考察对象,以颗粒粒径大小(D50,Y_1,μm)、片剂硬度(Y_2,N)、15min药物溶出度(Y_3,%)为评价指标,利用Box-Behnken效应面法优化高速剪切湿法制粒工艺参数。结果方差分析结果显示:搅拌桨转速、加水量和制粒时间对颗粒粒径影响较显著(P<0.05);加水量、制粒时间对片剂的硬度影响较显著(P<0.05);加水量、制粒时间对药物的溶出度影响较显著(P<0.05)。结论通过Box-Behnken实验设计法优化高速剪切湿法制粒工艺,可以提高工艺过程的稳健性和灵活性。

高剪切湿法制粒工艺参数对格列齐特颗粒性质的影响

目的考察高剪切湿法制粒工艺中,用水量(W/W)、制粒时间(min)以及搅拌速度(r/min)对格列齐特颗粒性质的影响,获得关键的工艺控制参数。方法采用不同的工艺参数(用水量、制粒时间、搅拌速度)制备颗粒后,检测颗粒的粒径及粒径分布、流动性、可压性、溶出度。结果颗粒溶出速率受用水量影响最大,其次为搅拌速度;颗粒的可压性和粒径随同水量增加而提高;制粒时间对颗粒性质影响不显著;而工艺参数的变化对颗粒流动性的影响最小。结论用水量对颗粒性质的影响最为显著,应当作为格列齐特片研发或生产中的首要控制工艺参数之一。

湿法制粒及其在中药制粒中的工艺问题

在固体制剂制备过程中制粒技术是最关键的一项技术,物料通过颗粒操作形成颗粒状物料。在常用的制粒方法中,湿法制粒更为常用。湿法制粒技术在中药制粒中应用广泛,所得颗粒经过表面润湿,具有颗粒质量好、外形美观、耐磨性较强、压缩成型性好等优点。本文对湿法制粒的发展现状、主要分类、过程机理做了总结;分析了中药湿法制粒工艺存在的问题;最后,对湿法制粒技术进行总结和展望。

湿法制粒工序参数的应用进展

介绍国外最新的湿法制粒工艺和制药设备,包括湿法制粒机的种类、湿法制粒的原则,分析各湿法制粒工序参数对颗粒形成的影响。当今应用高速搅拌制粒机进行湿法制粒最多,应用工艺分析技术和制粒的统计工具是未来的发展趋势。

湿法制粒工艺参数对颗粒成型性的影响

目的通过对中药制粒过程中影响因素的考察为中药物料的制粒工艺设计提供参考。方法选取不同类型的中药物料,以颗粒得率和颗粒的粒径分布等为考察指标,对影响制粒结果较为显著的物料的吸湿性、润湿剂、干燥温度、辅料等因素进行试验分析。结果三七粉平衡吸湿量为12.905%,吸湿性最小,在60%的乙醇浓度下颗粒得率和20-60目的颗粒所占的比例较大,干燥温度、辅料等对其影响较小。其他含中药浸膏的粉末平衡吸湿量达到20%以上,黏性大,需要用80%的乙醇、干燥温度〉50℃的条件下才能较好地制粒,加入适宜的辅料能显著提高颗粒得率,其中祛白复方浸膏粉加入预胶化淀粉后颗粒得率〉80%。结论各类型中药粉末湿法制粒中物料性质、制备条件、辅料等过程参数对颗粒成型性有显著的影响。

高速搅拌制粒工艺与片剂抗张强度的关系

考察了高速搅拌湿法制粒工艺中制粒及压片两步的处方、工艺因素与颗粒成片后片剂抗张强度的关系以及颗粒性质与片剂抗张强度的关系。结果表明，制粒一步中粘合剂用量及搅浆速度对抗张强度起正作用，原料粒度则起负作用，粘合剂加入速度对不同压力下压制的片剂抗张强度影响不同。而颗粒松密度及颗粒强度与片剂抗张强度亦有相关关系。

应用高剪切制粒改善复方丹参片粒子流动性的研究

目的:利用高剪切制粒工艺和湿法制粒工艺制备粒子,评价在复方丹参片制备工艺中不同制粒工艺的优缺点。方法:以卡尔(Carr’s Index,CI)流动性指数为指标评价高剪切制粒工艺和湿法制粒工艺,以球面对称设计优化高剪切制粒工艺。结果:高剪切制粒工艺和湿法制粒工艺均可改善粉体流动性,但高剪切制粒可控性强。结论:综合考虑各个指标,在复方丹参片的制备工艺中应用高剪切制粒工艺制得的颗粒最好,适合在大工业生产中应用。

过程分析技术在制粒过程中的研究进展

随着对科学技术现代化要求的提高,FDA在2004年建立了过程分析技术指南;2013年德国提出了以智能制造为主导的工业4.0;2015年,我国拟出“中国制造2025”规划,作为我国医药智能化的向导。过程分析技术凭借其快速无损、高效等优点,逐渐成为制药行业新的测量手段,缩短了制药企业的生产周期,提高了生产效率,避免了不合格产品的产生,保障了产品的质量。制粒过程是固体制剂尤为重要的一个工艺单元,对后续压片、胶囊填充等工艺有重要影响。故在此总结了过程分析技术在制粒过程中的一些常用分析技术,及其在制粒过程中的应用,以期为后续的相关研究者予以启迪。

中药高剪切湿法制粒过程物料可制造性分类研究

中药高剪切湿法制粒(HSWG)过程机制复杂、影响因素多。为总结不同物料在HSWG过程的可制造性,该文构建了由11种物料组成的小型物料库,包括4种中药浸膏粉和7种药用辅料,每种物料用22种物性参数进行描述。设计了具有不同流体力学性质的黏合剂,进行了密度、黏度和表面张力参数表征。结合经验约束条件和随机化原则,安排21次制粒试验和8次验证试验。采用偏最小二乘(PLS)算法建立了基于物料和黏合剂性质、接触参数和工艺参数预测颗粒中值粒径的过程模型。通过模型辨识了黏合剂的表面张力和密度,以及过程无量纲参数最大孔隙饱和度为关键变量。在优选得到的HSWG过程模型的潜变量空间内,按照物料分布特征,将物料分为3类,即中药浸膏粉、稀释剂和崩解剂。中药浸膏粉制粒要求低黏度、低用量的黏合剂,制得颗粒粒径偏小;稀释剂粉末的物性空间大,可通过调节黏合剂性质制成不同粒径的颗粒;崩解剂在含水黏合剂条件下易制成大粒径颗粒。物料库结合多变量建模的方法有利于中药湿法制粒工艺知识的归纳,为基于物料性质的制剂处方和工艺设计提供了依据。

影响高速搅拌湿法制粒产物的穿心莲混合粉体关键物理特性参数研究

该文研究关键粉体物理特性参数对高速搅拌湿法制粒产物性质的影响。以穿心莲提取物为模型药物,采用4种制备工艺,分别与微晶纤维素和淀粉按质量比1∶0.5,1∶1,1∶2混合制备混合粉体,采用高速搅拌湿法制粒。以颗粒收率、团块和细粉比例,颗粒休止角及颗粒Hausner ratio为指标评价制粒产物性质,并通过逐步回归分析方法研究粉体物理特性参数对制粒产物性质的影响。物料休止角、含水量、孔体积、密度以及与水的接触角是影响制粒产物性质的关键粉体物理特性参数。中药浸膏混合粉体关键物理特性参数是影响高速搅拌湿法制粒的重要因素,从物理因素角度分析了关键粉体物料特性参数对中药浸膏粉体制粒的影响。

乳核散结片一步制粒法工艺研究

在糖衣片进行薄膜衣片改型过程中,采用一步制粒法,解决片芯硬度和崩解时限问题,以适合薄膜包衣。

高剪切湿法制粒工艺对利奈唑胺颗粒的影响

目的 考察高剪切湿法制粒工艺对利奈唑胺颗粒质量属性的影响,确定关键工艺参数,为本品工艺放大奠定基础。方法 采用析因设计考察搅拌转速、用水量、制粒时间对利奈唑胺颗粒大小、流动性、片芯溶出的影响。结果 用水量对利奈唑胺颗粒大小、流动性、溶出的影响有显著性差异,搅拌转速、制粒时间对利奈唑胺颗粒流动性、溶出的影响没有显著性差异。结论 用水量是利奈唑胺片湿法制粒工艺关键工艺参数,后续工艺放大需重点关注。

中药质量源于设计方法和应用:工艺放大

当制药工艺从实验室小试规模向生产规模放大时,工艺规模成为影响产品质量的新的变量。小试规模下工艺参数对产品质量的影响在中试规模或生产规模下可能呈现另外情况。在质量源于设计(QbD)框架下,加入工艺规模这个新的变量,势必对制药过程的理解提出了更高要求。本文总结了常用制药工艺放大的方法,并重点介绍了数学模拟放大。以高速剪切湿法制粒过程为例,通过采用量纲分析,保持各规模间颗粒增长微环境的动力学和热力学相似,建立非规模依赖型工艺动态设计空间,扩展了设计空间的边界和范围,提高了工艺对变化因素的容忍性,产品可变性得到有效控制。

双螺杆挤出湿法制粒工艺参数对颗粒可压片性和片剂溶出速度的影响

对比了双螺杆挤出湿法制粒(twin-screw wet granulation,TSWG)和传统的高剪切湿法制粒(high shear granulation,HSG)制备的对乙酰氨基酚颗粒和片剂的性能差异,并考察了TSWG中螺杆配置及工艺参数的影响。用扫描电镜、差示扫描量热仪、拉曼光谱仪、流动性测定仪、激光粒度仪等表征所得颗粒的物理性质,用原位光纤技术测定对乙酰氨基酚片在pH 5.8磷酸盐缓冲液中的动态溶解速率。结果表明,在相同颗粒密度下,TSWG制备的颗粒可压性明显优于HSG制备的颗粒;同时,通过改变TSWG工艺中螺杆捏合块元件的数量和工艺参数可调控颗粒的性质。随着捏合块元件数量增多,颗粒变得更紧实,片剂脆碎度也更低。饲料速度/螺杆转速比值越高,挤出机中的剪切应力越高,由于剪切效应对颗粒有粉碎效果,有利于提高颗粒的可压性,但不利于片剂中药物的快速溶出。

质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅲ):基于设计空间的过程控制策略

该文在质量源于设计(QbD)理念的指导下,建立基于设计空间的银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺控制策略,提高过程质量可控性和产品质量一致性。以颗粒中间体的中值粒径(D_(50))和松装密度(D_a)为关键质量属性(CQAs),采用失败模式和效应分析(FMEA)辨识潜在关键工艺参数(pCPPs)。采用Plackett-Burmann设计对潜在关键工艺参数进行筛选,确定黏合剂用量、湿混时间和湿混搅拌桨转速为关键工艺参数(CPPs)。在关键工艺参数范围内,采用Box-Behnken设计和二次多项式回归模型开发工艺设计空间。ANOVA分析显示回归模型的P<0.05,且失拟值>0.1,表明其可较好地定量描述CQAs和CPPs之间的关系。设计空间内任一CPPs组合均能分别将颗粒D_(50)和D_a控制在170~500μm和0.30~0.44 g·cm^(-3),进而满足银杏叶片机械性质要求。

洛索洛芬钠缓释片的制备与体外释放度研究

目的制备洛索洛芬钠缓释片并优化处方。方法采用高剪切湿法制粒工艺制备洛索洛芬钠缓释片,以HPMC K15M和HPMC K100M的用量为考察因素,以2、6、10 h的累积释放度为评价指标,利用中心复合设计-效应面法优化处方,并考察了洛索洛芬钠缓释片在4种释放介质中的体外释药行为。结果洛索洛芬钠缓释片中HPMC K15M和HPMC K100M的用量各占片重的15.0%和45.0%时,制备的洛索洛芬钠缓释片在12 h内能够平稳释药且释药完全。结论采用中心复合设计-效应面法优化的洛索洛芬钠缓释片处方释放度符合要求,有望应用于工业生产。

产品推荐

L.B.Bohle VMA一锅法制粒机VMA一锅法制粒机是为制药应用特别优化的制粒系统,可同时实现混合、高剪切湿法制粒以及干燥等功能。搅拌桨专为高剪切力和压缩而设计,确保有效制粒。一锅法制粒已经在制药行业应用数十年。一锅法制粒将混合、高剪切湿法制粒和干燥(真空干燥、载气干燥和微波干燥)全部组合到一个工艺产品锅中。L.B.Bohle的一锅法制粒组合包括用于小产量的研发系统以及量产的系统。